新型冠狀病毒肺炎疫情對4 ～8 歲女童乳房早發育的影響*

茍 鵬，程昕然，杜思泓

（四川省成都市婦女兒童中心醫院兒童內分泌遺傳代謝科，四川 成都 610073）

新型冠狀病毒肺炎（COVID－19）是由感染新型冠狀病毒（SARS－CoV －2）引起的呼吸系統疾病［1］，主要傳播途徑為呼吸道飛沫及密切接觸，故控制社交距離及居家隔離至關重要。2020 年 2 月 15 日至 4 月 30 日，我院門診量為50 3326 人次，與2019 年同期287 943 人次相比，降幅為42.79%；初診“乳房早發育”為543 人次，與2019 年同期245 人次相比，增幅為121.63%。這表明我院兒科門診量仍呈低位運行，但兒童生長發育門診及兒童內分泌門診確診乳房早發育女童數量呈上升趨勢。本研究中探討了COVID－19 疫情對4 ～8 歲女童乳房早發育的影響。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標準：年齡 4 ～ 8 歲［2］女童；確診為單純乳房早發育［3］，乳房發育 Tanner 分期 B2期。患兒家長知情同意，通過醫院醫學倫理委員會審查批準。

排除標準：B 超示乳腺脂肪堆積而非腺體組織發育；合并有陰毛、腋毛等其他性征及初潮；性激素激發試驗提示中樞性性腺軸啟動；合并甲狀腺功能減退癥、矮小癥、McCuue－Albright 綜合征、下丘腦錯構瘤及生殖系統腫瘤。

病例選擇與分組：選取我院2020 年2 月15 日至4 月30 日初診為乳房早發育的4 ～8 歲女童543 例為觀察組；另取2019 年同期初診為乳房未發育的4 ～8 歲女童245 例為對照組。兩組女童的骨齡均未超出生理年齡1 歲以上；單次性激素（雌二醇、泌乳素、黃體生成素、卵泡生成素）均在正常范圍內。其中，觀察組女童體質量指數（BMI）為（20.56 ± 2.9）kg ／m2，對照組女童 BMI 為（16.82 ± 2.1）kg ／m2。

1.2 方法

向所有女童家長發放紙質問卷或掃描二維碼填寫電子問卷，以及電話回訪，完成問卷調查。問卷內容包括：女童年齡、身高、體質量，母親初潮年齡，接觸成人洗護品／避孕藥／塑料制品，進食油炸葷食／補品／蜂蜜／家禽，看電子產品時間，睡覺時間，食量，運動時間，以及體質量增加情況等。身高、體質量、骨齡均由專科護士測量及評估，盆腔B 超由彩超專業醫師評估。觀察組回收有效問卷162 份。對照組女童身高、體質量、骨齡及盆腔B 超檢查結果均從病歷中提取，最終回收有效問卷162 份。BMI ＝ 體質量（kg）／身高2（m2）。BMI 低于 P85為體質量正常，位于 P85～ P95為超重，高于 P95為肥胖［4］。

1.3 統計學處理

采用SPSS 21.0 統計學軟件分析。計數資料以率（%）表示，行 χ2檢驗；采用多因素Logistic 回歸分析調查單純乳房早發育風險增加的危險因素。P ＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 影響因素分析

接觸史：兩組女童接觸成人洗護品、避孕藥，進食補品、蜂蜜，接觸塑料制品頻率的差異均無統計學意義（P ＞0.05）；進食油炸葷食、家禽頻率的差異有統計學意義（P ＜0.05）。詳見表 1。

表1 兩組女童接觸史影響因素比較［例（%），n ＝162］Tab.1 Comparison of contact history of influencing factors between two groups［case（%），n ＝ 162］

一般情況及生活習慣：兩組女童看電子產品時間、睡覺時間、食量增加、運動時間、體質量增加、肥胖程度比較，差異均有統計學意義（P ＜ 0.05）；母親初潮年齡比較，差異無統計學意義（P ＞0.05）。詳見表 2。

2.2 多因素Logistic 回歸分析

以單純乳房早發育為因變量，納入表1 和表2 中差異有統計學意義的變量進行多因素Logistic 回歸分析，變量賦值見表3，回歸分析結果見表4。多因素Logistic回歸分析結果表明，看電子產品時間過多、運動時間過少、2 個月內體質量增加均為疫情期間乳房發育女童增多的危險因素（P ＜0.05）。

表2 兩組女童影響因素一般情況及生活習慣比較［例（%），n ＝ 162］Tab.2 Comparison of influencing factors and living habits of girls between the two groups ［case（%），n ＝ 162］

表3 多因素Logistic 回歸分析變量賦值Tab.3 Multivariate Logistic regression analysis of variable assignment

表4 兩組女童單純乳房早發育影響因素Logistic 回歸分析結果Tab.4 Results of Logistic regression analysis of influencing factors of simple early breast development between the two groups

3 討論

乳房早發育是指女童在8 歲前出現乳房發育而無其他第二性征發育，主要癥狀為單側或雙側乳房小結，可伴輕微觸痛，多在家長給患兒更換衣物時發現，多呈自限性［3］。19.57% 的女孩 8 歲前有乳房發育跡象［5］，確切原因不清，目前認為相關因素為內分泌環境干擾物導致，多是一種良性、自限性過程，13.5% ～18.4%的患兒可進展為中樞性性早熟［6］。乳房發育時間提前普遍導致家長焦慮情緒，女童也可能出現自我懷疑、羞恥等焦慮表現。研究顯示，早發育甚至會增加抑郁風險［7］，影響女童的身心健康。

乳房早發育發病高峰期為低于2 歲和6 ～8 歲2 個年齡段［8］，仍未闡明其確切作用機制。低于2 歲乳房早發育可能的原因包括生理性小青春期所致激素水平變化，卵泡刺激素增高導致卵巢周期性活動增加；6 ～8 歲女童乳房早發育與短期內雌激素暴露增加，或內分泌環境干擾使中樞性性腺軸抑制作用減弱相關［9］。下丘腦－垂體－性腺軸對靶腺的抑制作用減弱，目前認為與MKRN3 和 KISS1 基因突變有關［10］。相關研究指出，褪黑素參與了下丘腦－垂體－性腺軸的抑制作用［11］。國外1 項多中心研究顯示，3 歲以下女童以乳房早發育為主，3 ～6 歲女童則以促性腺激素釋放激素（GnRH）依賴性性早熟為主［12］。我院 2013 年就診的 789 例乳房早發育女童中，4 歲以上單純乳房早發育占64.5%，中樞性性早熟占 11.6%［13］。本研究中，2020 年 2 月至 4 月，以“乳房早發育”為主訴就診的女童人數為503 326 人次，較2019 年同期的287 943 人次呈明顯上升趨勢。考慮疫情導致的生活方式改變與女童乳房早發育人數上升的相關性，由于3 歲以下兒童下丘腦－垂體－性腺軸可能處于生理活躍狀態而出現小青春期，為減少相關影響，本研究中以4 歲以上乳房早發育女童為研究對象。

本研究結果顯示，COVID－19 疫情下與女童乳房早發育相關因素分別為使用電子產品時間較長［ OR ＝3.099，95% CI（2.081，4.615）］，運動時間較少 ［ OR ＝1.907，95% CI（1.322，2.751）］，2 月 內 體 質 量 增 加［OR ＝2.456，95%CI（1.519，3.971）］。結果顯示，上述 3 個因素均為疫情下女童乳房早發育風險增加的危險因素（P ＜0.05）。分析原因，疫情期間廣大民眾居家隔離，且學齡期兒童由于網絡課程增多，使用電子產品時間較往年明顯增多。有研究顯示，持續光照及電子產品釋放的藍光暴露可減少褪黑素分泌［14］，可抑制青春期前雌性大鼠褪黑素及其受體表達。褪黑素能減輕性腺及附屬器官的質量，抑制代償性卵巢增生，延緩未成年動物性成熟［15］。褪黑素與垂體黃體生成素、卵泡生長素呈負反饋作用，其分泌減少及受體表達下降可減弱對下丘腦－垂體－性腺軸的抑制作用，使垂體促黃體生成素及促卵泡生成素分泌增加，激活靶腺雌激素分泌增加，導致性腺軸啟動［16－17］。本研究結果顯示，使用電子產品時間較長、睡覺時間過晚為乳房早發育的相關因素，其原因可能與睡眠時間減少、藍光暴露時間延長，以及抑制褪黑素合成及表達相關。

多因素Logistic 回歸分析結果顯示，運動時間過少、2 個月內體質量增加為疫情期間女童乳房早發育風險增多的危險因素。分析原因，受疫情影響，兒童居家隔離時間長、飲食無節制、運動時間不足、運動場地受限，均可導致體質量增加，肥胖發生率高于往年同期。我國的1項多中心研究顯示，肥胖女童乳房B2期發育早于超重女童 2.4 個月［5］，早于正常女童 12 個月。上海針對 17 620名兒童的研究顯示，兒童肥胖增加了女童性早熟的風險［OR ＝9.0，95% CI（5.6，14.46）］［18］。兒童肥胖與發育時間提前的相關性，目前認為與瘦素和脂肪細胞芳香化酶活性相關，瘦素主要由脂肪細胞產生，其濃度與體脂含量高度相關，其可能是青春期啟動的允許因子及誘發因素［19］。肥胖兒童芳香化酶活性升高導致女童體內雌二醇升高，第二性征發育出現。疫情期間，確診為乳房早發育的女童應每3 個月隨訪1 次，改變生活方式，以促其轉歸。若出現乳房短期內增大、外陰分泌物增多、突發陰道出血等，應及時復診；若確診為中樞性性早熟［20］，應正確評估，合理治療。

本研究中，由于血清褪黑素及瘦素、芳香化酶活性檢測未能納入臨床常規檢測項目，咨詢第三方檢測機構也未開展相關檢測，故未能完成乳房早發育女童血清褪黑素及瘦素的檢測，未與同齡無乳房早發育女童進行比較。作為回顧性分析，可為臨床兒童早發育相關的精準檢測提供了思路和方向。

2019 年底，全球暴發的 COVID－19 疫情是21 世紀最大的全球公共衛生事件，疫情反復，持續時間長，帶來諸多疫情本身及疫情以外的公共衛生問題，兒童發育時間提前是其中之一，受到患兒監護人及醫務工作者的重視。疫情期間，以“乳房早發育”為主訴就診的女童人數較2019 年同期明顯上升；電子產品使用時間較長、運動時間較少、2 個月內體質量增加為COVID－19 疫情期間女童乳房早發育風險增加的危險因素。COVID－19疫情及后疫情時代，家長及醫護人員應更加關注兒童的健康生活方式，如定時起居，控制上網及使用電子產品時間，避免過多接觸成人內容媒體節目及書籍，在保證社交距離的開闊地帶增加戶外運動時間，健康飲食，控制體質量，加強正確的心理健康引導，減少疫情對兒童生活方式的負面影響，促進兒童身心健康發育。