人半胱氨酸蛋白酶抑制劑C聯(lián)合癌胚抗原在胃癌檢測中的意義

劉 浩，劉 文，向 輝，唐 明，陳衛(wèi)剛

(1.石河子大學醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院消化科，新疆 石河子 832008；2.石河子大學醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院功能科，新疆 石河子 832008)

胃癌是消化道常見腫瘤，其死亡率在所有癌癥中高居第二，對人民健康構(gòu)成了巨大威脅[1-2]，早期發(fā)現(xiàn)和治療對胃癌患者的預(yù)后及生存率至關(guān)重要。目前對胃癌的診斷主要依賴于胃鏡及活檢，但不適用于大規(guī)模篩查。半胱氨酸蛋白酶抑制劑C(cystatin C，Cys C)是一種半胱氨酸蛋白酶抑制劑，又稱CST3，由CST3基因編碼，在炎性反應(yīng)和腫瘤發(fā)生過程中起著重要的作用[3]。本試驗通過檢測正常患者、早期胃癌患者及進展期胃癌患者血清中Cys C和CEA的水平并進行比較，繪制ROC曲線評估Cys C在胃癌中的診斷價值。

1 資料與方法

1.1一般資料：選擇2018年6月～2020年6月就診于我院進展期胃癌患者40例，診斷標準為經(jīng)電子胃鏡及病理明確診斷為胃癌，術(shù)后病理證實腫瘤侵犯固有肌層以上；早期胃癌40例，診斷標準為內(nèi)鏡下黏膜剝離術(shù)后及外科術(shù)后病理證實腫瘤局限于黏膜層及黏膜下層，無論病灶大小及有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。另選取同期就診完善電子胃鏡檢查示慢性胃炎患者40例為對照組。對照組中男20例，女20例；年齡27～74歲，平均年齡(56.67±11.50)歲；早期胃癌組中，男26例，女14例；年齡44～83歲，平均年齡(61.15±12.04)歲；進展期胃癌組中男24例，女16例；年齡47～90歲，平均年齡(64.18±11.06)歲。各組研究對象性別、年齡比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。本次研究經(jīng)過本院醫(yī)學倫理委員會同意。

納入標準：所有患者病史資料完整，均為首次診斷胃癌及早期胃癌，針對腫瘤未接受任何治療。排除標準：腎小球濾過率異常患者予以排除。

1.2方法：血清CEA、Cys C表達水平檢測:采集所有研究對象空腹靜脈血5 ml，3 000 r/min 離心10 min，置于-20 ℃冰箱保存?zhèn)溆谩Ｒ悦嘎?lián)免疫吸附法完成上述各項指標水平的檢測，相關(guān)操作遵循試劑盒說明書完成，相關(guān)試劑盒均購自武漢博士德生物科技有限公司。分析各組 CEA、Cys C表達水平。

2 結(jié)果

2.1兩組血清中CEA與Cys C的比較：觀察組患者血清中CEA與Cys C均高于對照組，兩組差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。結(jié)果見表1。

表1 兩組患者血清中CEA與

2.2進展期胃癌組患者與早期胃癌組患者血清中CEA與Cys C的比較：進展期胃癌組患者血清中CEA與Cys C均高于早期胃癌組，兩組差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。結(jié)果見表2。

表2 早期胃癌組與進展期胃癌組患者血清中CEA與

2.3CEA聯(lián)合Cys C檢測胃癌ROC曲線分析：Cys C與CEA檢測胃癌ROC曲線下面積相近，有著相同的診斷價值，兩者聯(lián)合檢測其ROC曲線下面積及靈敏度、特異度均高于CEA與Cys C單獨檢測。結(jié)果見表3及圖1～圖3。

表3 CEA 聯(lián)合 Cys C檢測胃癌的ROC曲線分析

圖1 CEA檢測胃癌ROC曲線

圖2 Cys C檢測胃癌ROC曲線

圖3 CEA聯(lián)合Cys C檢測胃癌ROC曲線

3 討論

目前，胃癌的診斷主要依賴于胃鏡檢查及活檢，影像學檢查及血清腫瘤標記物等方法，胃鏡檢查及活檢是診斷胃癌的金標準，然而，由于胃鏡檢查是侵入性的，檢查過程中會帶來不適，故仍有一部分人群對胃鏡檢查的接受程度欠理想，在實踐中不方便，也比較昂貴[4-5]，受上述因素限制，胃鏡檢查未能在胃癌的篩查中得到普及。因此，尋找循環(huán)血液標志物是早期篩查或輔助診斷胃癌的一種更合適的方法。CA19-9已被用作典型的胃腸道標志物，但在癌變和良性病變標本中均顯示出較高的濃度，缺乏組織特異性[6-7]。CA 72-4是一種上皮細胞敏感的糖蛋白生物標志物，在所有的消化系統(tǒng)腫瘤和卵巢癌中均有良好的特異度和敏感度，但不能有效預(yù)測進展期胃癌的預(yù)后[8]。而且，CA72-4和CA19-9在胃腸道癌中的陽性檢出率均較低，癌胚抗原在胃癌和大腸癌中也缺乏特異性，陽性檢出率48%～60.2%。鑒于這些指標的敏感度和特異度均不高，因此，尋找具有較高敏感性和特異性的新的生物標志物就顯得尤為必要。

有研究表明，半胱氨酸蛋白酶抑制劑有抑制細胞內(nèi)及細胞外蛋白酶，在腫瘤的血管生成，腫瘤生長，腫瘤侵襲及轉(zhuǎn)移中起到重要作用[3]。課題組前期已對胃癌及結(jié)腸癌患者血清中CST4的水平進行研究，結(jié)果表明，胃癌及結(jié)腸癌患者血清中CST4的表達較正常患者增高。作為半胱氨酸蛋白酶抑制劑超家族中的家族成員，Cys C由CST3基因編碼，在炎性反應(yīng)和腫瘤發(fā)生過程中起著重要的作用，既往被廣泛地用于評價患者腎功能情況[9]。近年在食管癌[10]、乳腺癌[11]、 腎細胞癌[12]、前列腺癌[13]、多發(fā)性骨髓瘤[14]和卵巢癌[15]相關(guān)研究中證實，Cys C在這些患者體液中水平升高。本實驗的研究結(jié)果表明，胃癌患者血清中Cys C與CEA水平較正常患者均升高。CEA隨著身體的成長其表達水平呈下降的趨勢，但在患者患癌后可再次升高，目前已證實CEA在胃癌的治療監(jiān)視、癌前病變的檢測的中具有重要的價值，且具有較高的敏感度，有助于早期診斷、治療及評估疾病預(yù)后[16-17]，本實驗結(jié)果和既往報道結(jié)果相符合。胃癌患者中Cys C的水平升高，提示Cys C也有可能與胃癌的發(fā)生有一定的關(guān)系，ROC曲線分析發(fā)現(xiàn)，CEA與Cys C診斷胃癌的曲線下面積相近，表明Cys C與CEA在診斷胃癌中具有相似的價值。我們進一步分析了兩者聯(lián)合檢測胃癌的靈敏度和特異度，結(jié)果表明，兩者聯(lián)合檢測其靈敏度高于單個指標檢測，表明聯(lián)合檢測可有效彌補單項指標靈敏度以及準確度不高的缺陷，提高胃癌診斷的準確性。

另有研究表明，Cys C在結(jié)直腸癌患者中與高風險的轉(zhuǎn)移和侵襲有關(guān)[18]，組織內(nèi)蛋白酶抑制劑表達量的變化與某些腫瘤向外浸潤與轉(zhuǎn)移有著非常密切的關(guān)系[18]，因此，我們分析了早期胃癌與進展期胃癌患者血中Cys C水平差異，結(jié)果表明，進展期胃癌患者血清中Cys C高于早期胃癌，胃癌患者不同時期血清中Cys C水平胡差異也說明Cys C有可能參與了胃癌的發(fā)展。

綜上所述，通過分析胃癌患者及正常患者以及不同胃癌分期患者中CEA及Cys C的水平推測，Cys C可能參與了胃癌的發(fā)生與發(fā)展，Cys C有可能成為一種新的胃癌腫瘤標記物，且Cys C與CEA聯(lián)合檢測可提高胃癌診斷的準確性。