維生素D對嚴重燒傷患者瘢痕抑制作用的隨機對照研究

黃 英 鐘曉琴 曹小霞 黃健林

1.廣東省工傷康復醫院醫務科，廣東廣州 510440；2.國藥控股星鯊制藥 （廈門）有限公司，福建廈門 361026

嚴重燒傷患者由于皮膚屏障的破壞等原因，易引起代謝失衡或紊亂，從而導致骨量和肌肉減少[1]和維生素D缺乏[2-3]。嚴重燒傷患者維生素D缺乏可影響患者康復，可能導致感染等并發癥發生率增加、住院時間延長[4]，鈣磷代謝異常導致骨密度下降、肌張力受影響，同時影響燒傷瘢痕結痂、燒傷面積不易恢復[5]等，國內外均有研究報道[6-8]維生素D可直接抑制增生性瘢痕成纖維細胞的增殖和膠原蛋白的合成，推測維生素D在防治增生性瘢痕方面具有潛在應用價值。因此非常有必要開展維生素D對嚴重燒傷患者的臨床隨機對照研究，探討維生素D對嚴重燒傷患者的營養治療，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取廣東省工傷康復醫院燒傷科2019年9月到2020年9月收治的嚴重燒傷患者42例，剔除7例因臨時出院中途退出研究，進入正式分析的為35例，根據患者的年齡匹配、燒傷面積、性別、燒傷類型采用EXCEL進行單純隨機化分組，試驗組18例，平均年齡（33.61±1.90）歲，平均燒傷面積（72.33±4.94）%，平均燒傷間隔天數（192.56±35.54）天；對照組17例，平均年齡（39.23±2.90）歲，平均燒傷面積（64.59±4.24）%，平均燒傷間隔天數（126.00±42.25）天，兩組性別、年齡、燒傷面積、燒傷的干預時間間隔等一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。本研究經過廣東省工傷康復醫院醫學倫理委員會批準。所有患者簽署知情同意書。

納入標準：①年齡18～65歲；②燒傷面積＞50%的嚴重燒傷康復期患者。排除標準：①孕婦；②正在服用維生素D、鈣劑、含鋁及含鎂、洋地黃、巴比妥、礦物油、消膽胺、噻嗪類利尿劑等藥物，生命體征不平穩，有嚴重感染、腎、肝功能衰竭，甲狀腺功能異常的患者。

1.2 方法

對于符合要求的燒傷患者進行招募，再根據患者的年齡匹配、燒傷面積、性別、燒傷類型采用EXCEL進行單純隨機化分組。在燒傷瘢痕常規治療的基礎上，試驗組連續3個月采用每日口服補充提供的維生素D3滴劑2000 IU（中國營養學會推薦的最高耐受劑量為2000 IU[8]）[國藥控股星鯊制藥（廈門）有限公司，國藥準字H35021450，產品批號12994008，規格：400單位膠囊型]進行干預，對照組則連續3個月采用每日口服同一家公司生產的安慰制劑。采用雙盲的方法，患者簽署知情同意并不告知分組類型，不告知臨床醫生、檢驗科醫生、體檢醫生分組具體情況。

1.3 觀察指標及評價標準

比較兩組在入組時、干預研究3個月后的早晨空腹血液總維生素D的含量（金域醫學檢驗中心檢測），總維生素D含量≤20 ng/ml為維生素D缺乏，21～30 ng/ml為維生素D不足，31～100 ng/ml為維生素D正常，大于100ng/ml為維生素D過量。溫哥華瘢痕評分[9]包括瘢痕色澤、血管分布、厚度、柔軟度，最高分15分，最低分0分，分數越高說明瘢痕越重，反之，則輕。瘢痕超聲檢測[10]由我院超聲科1名副主任醫師檢測評分，厚度越高說明瘢痕越重，反之，則輕。設備為百勝魅力90的B超，淺表探頭型號為18 MHZ。燒傷面積為主治醫生根據患者燒傷情況進行計算獲取。

1.4 統計學方法

利用EXCEL建立數據庫，所有數據采用SPSS 26.0統計學軟件進行統計分析，兩組間計數資料采用[n（%）]表示，比較采用χ2檢驗，計量資料用（）表示，比較采用兩獨立樣本均數t檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義，對于維生素D含量相關性分析采用多元逐步回歸分析。

2 結果

2.1 總維生素D含量與正常參考值比較

35例患者總維生素D含量為（14.49±0.73）ng/ml，低于正常標準值（30 ng/ml）（t=21.151，P＜ 0.001），總維生素D缺乏率為91.43%。

2.2 總維生素D含量相關性分析

以初始總維生素D的含量為因變量，燒傷面積、性別、年齡和燒傷時間間隔為自變量采用多元逐步回歸分析，結果顯示，總維生素D的含量與燒傷面積顯著相關，燒傷面積越大，總維生素D含量越低，見表1。

表1 總維生素D含量多元逐步回歸分析結果

2.3 兩組患者總維生素D、疤痕超聲厚度、溫哥華疤痕量表評分的比較

3個月后試驗組的總維生素D含量高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），總維生素D缺乏率低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），兩組的疤痕超聲厚度和溫哥華疤痕評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表2～3及圖1。

表2 不同組間總維生素D含量、疤痕厚度和溫哥華疤痕量表評分比較（）

表2 不同組間總維生素D含量、疤痕厚度和溫哥華疤痕量表評分比較（）

組別 n 維生素D含量（ng/ml） 疤痕超聲厚度（cm） 溫哥華瘢痕評分（分）0個月 3個月 t值 P值 0個月 3個月 t值 P值 0個月 3個月 t值 P值試驗組 18 13.53±1.09 23.79±1.39 8.584 0.000 4.55±0.35 4.88±0.35 1.841 0.085 8.47±0.46 8.41±0.43 0.566 1.447對照組 17 15.50±0.95 13.62±1.10 3.348 0.004 4.51±0.53 5.02±0.50 1.891 0.075 7.88±0.72 8.31±0.72 0.579 0.168 t值 1.355 5.682 1.265 0.137 0.911 0.119 P值 0.184 0.000 0.217 0.892 0.369 0.906

圖1 試驗組和安慰劑組血總維生素D含量變化情況

表3 不同組間總維生素D缺乏率比較[n（%）]

3 討論

維生素D（vitamin D）是人類必需的一種脂溶性維生素，其本身沒有生物活性，在體內的這些重要作用都是通過被代謝成子代產物而實現，在肝臟代謝成25-OH-D3，然后在腎臟轉化成1α，25（OH）2D3和24R，25（OH）2D3則具有生物活性[11-12]。維生素D的多效性，包括免疫調節和心血管系統活動，足夠的維生素D濃度和維生素D的補充可能對燒傷患者有益[13]。

傳統觀點認為，維生素D是一種在骨代謝和鈣平衡調節中起重要作用的激素類物質，近年來國內外均有研究報道維生素D可直接抑制增生性瘢痕成纖維細胞的增殖和膠原蛋白的合成，本研究以我院嚴重燒傷后能長時間住院康復的患者為研究對象，發現嚴重燒傷患者維生素D存在普遍不足，91.43%的患者維生素D缺乏，與國內外研究結果一致[3，13]，遠低于全國維生素D缺乏率[14]和正常標準。嚴重燒傷患者維生素D含量遠低于健康人群，分析其主要原因有：①燒傷患者對維生素D認識不夠，導致平時沒有足夠意識從食物中獲取維生素D或者補充維生素D，同時早期胃腸道功能不良及創面疼痛等原因進食欲望不強，更導致維生素D攝入不足[15]；②嚴重燒傷患者需要長期住院，在住院期間受病房條件影響，同時為了進行康復管理避免形成瘢痕，患者都要進行燒傷包扎、傷口敷料、壓力服、使用防曬霜，避免日光照射，使得大面積燒傷患者不能得到陽光照射正常皮膚，導致人體皮下儲存的7-脫氫膽固醇不能在受紫外線的照射后轉變為維生素D3[16]；③嚴重燒傷患者燒傷面積較大，皮膚損傷或缺損，作為維生素D3重要合成場所不足[16]；④創面滲液導致營養物質持續丟失，這些營養物質中也包含一定量的維生素D和維生素D活性分子；⑤大面積燒傷患者常有高血磷、低血鈣，可能刺激血清甲狀旁腺素的分泌，加速維生素D的消耗[17]。本課題嚴重燒傷患者入組時檢測都存在維生素D缺乏或不足，且燒傷面積越大，維生素D含量越低。

本研究結果顯示連續口服補充維生素D3滴劑2000 IU 3個月后不僅能改善血中維生素D的下降，還能顯著提升血中維生素D的含量，雖然口服劑量已達到中國營養學會推薦的最高耐受劑量，但3個月后，試驗組人員的血維生素D仍未達到正常水平，提示臨床上對于嚴重燒傷后維生素D缺乏的人員可以超常規劑量（400～600 IU/d）長時間的補充維生素D，直到維生素D恢復至正常水平，再給予合理的維持劑量，并定期復查，確保燒傷患者有正常維生素D的水平，利于燒傷患者的康復治療。

成纖維細胞在瘢痕形成過程中起著至關重要的作用，是形成肉芽組織、合成膠原等細胞外基質、進行傷口重塑的重要細胞，張建軍等[18]研究結果顯示，維生素D3可直接抑制增生性瘢痕成纖維細胞的增值，可以減少膠原蛋白的生成，具有潛在防治增生性瘢痕的作用，但本研究兩組人員在瘢痕超聲厚度測量及溫哥華瘢痕量表評分比較中無顯著差異，考慮到跟試驗時間不足（3個月）及新冠疫情期間入組人員不足沒法做到按燒傷時長分層分析有關，下一步希望能進行多中心研究，擴大入組人員，延長干預時間，并按燒傷時長分層分析，進一步了解維生素D干預對瘢痕的影響研究，找到燒傷患者補充維生素D的合理劑量，最終提高燒傷患者康復效果。