重組人促紅細胞生成素治療急性腦梗死療效觀察

張瀟文

山東國欣頤養集團淄博醫院神經內一科，山東淄博 255100

急性腦梗死（cerebral infarction）是神經內科常見疾病之一，病情嚴重者有神經功能障礙等并發癥，嚴重影響人們健康[1]。近年來急性腦梗死的治療取得了很大的進展，腦組織缺血后神經功能的保護也越來越被重視，尋找新型的腦保護藥物成為研究的熱點[2]。重組人促紅細胞生成素（recombinant human erythropoietin，rHu-EPO）作為一種新型神經保護因子，廣泛用于各種貧血治療，取得了很好的臨床效果[3]，有相關報道指出它對心臟、腎臟及中樞神經系統有良好的保護作用[4-6]，推測其可能對治療急性腦梗死具有一定的療效。血清神經元特異性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）和 S-100β蛋白是一類存在于神經細胞、神經內分泌細胞及神經膠質細胞中的亞細胞成分，作為神經損傷的標志物具有較高的特異性和敏感性，越來越多地應用于臨床診斷和評估預后。

本研究是在急性腦梗死患者常規治療的基礎上，觀察rHu-EPO對急性腦梗死患者血清NSE和S-100β蛋白水平的影響，并評價治療前后患者臨床神經功能的恢復，探討rHu-EPO對急性腦梗死患者的治療效果，尋求治療急性腦梗死的新方法。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2018年2—8月我院神經內科急性腦梗死患者92例，年齡40～82歲，平均（62.24±15.51）歲，其中男55例，女37例。納入標準：所有患者根據2014年中華醫學會神經病學分會發表的《中國急性缺血性腦卒中診治指南》[7]的診斷標準，經頭部CT掃描確診為急性腦梗死。排除標準：①入院后即行溶栓治療者；②合并腦腫瘤或合并其他重要臟器疾病或既往神經功能障礙者；③紅細胞增多癥或嚴重高血壓未能有效控制者；④嚴重缺鐵或鐵代謝障礙；⑤對本試驗理想期望值過高或有不切實際要求者；⑥不同意EPO治療者。本研究方案經醫院醫學倫理委員會討論通過后授權，所有患者家屬或法定監護人簽署知情同意書。隨機分為EPO治療組（n=43）與對照組（n=41）。92例患者中有8例（好轉出院5例，患者及家屬中途拒絕繼續治療3例）退出研究，其中EPO治療組患者4例，對照組患者4例。最終共計84例患者進入統計學分析。EPO治療組43例，其中男27例，女16例，平均年齡（60.87±16.19）歲；對照組41例，其中男24例，女17例，平均年齡（62.15±17.63）歲。兩組患者的性別、年齡等一般資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

所有患者入院后按照急性腦梗死臨床路徑規范治療。兩組患者常規均口服阿司匹林腸溶片（商品名：拜阿司匹靈，規格：100 mg/片）100 mg，1次/d；氫氯吡格雷片（商品名：波立維，規格：75 mg/片）75mg，1次/d；阿托伐他汀鈣片（商品名：立普妥，規格：20 mg/片）20 mg，每晚1次。在此基礎上，治療組患者加用重組人促紅素（rHu-EPO）（上海凱茂生物醫藥有限公司生產，生產批號：E20170765，規格：3000 IU/支），于入院當天、第3、6、9、12天給予3000 IU皮下注射。兩組治療時間均為14 d。

1.3 觀察指標及評價標準

①NSE及S-100β的濃度：所有患者均在入院后第 1、4、7、10、14 天清晨空腹采集靜脈血，30 min內離心取上清液，-70℃保存。酶聯免疫吸 附 測 定（enzyme-linked immuno sorbent assay，ELISA）法進行檢測。NSE正常值為＜13 ng/ml，S-100β正常值為＜0.2 ng/ml。②NIHSS評分。入院時和治療后14 d由專人依照美國國立衛生院卒中量表（the National institutes of health stroke scale，NIHSS）[8]對所有患者行神經功能缺損評分。NIHSS評分內容包括11個評估項目，分別為意識水平程度、水平眼球運動、視野、面癱、上肢運動功能、下肢運動功能、共濟失調、感覺、語言、構音和忽視，每個項目計分分為3～5個等級，評分范圍0～42分，得分越高表示神經功能受損程度越嚴重。0～1分：正常或趨于正常；2～4分：輕度神經功能缺損；5～14分：中度神經功能缺損；15～20分：中重度神經功能缺損；21～42分：重度神經功能缺損。③監測治療前后患者的血壓（收縮壓、舒張壓）、血紅蛋白（haemoglobin，Hb）含量。④觀察EPO治療組有無可能和應用EPO導致的發熱、皮疹、瘙癢等副作用出現。

1.4 統計學處理

使用SPSS 17.0統計學軟件對數據進行分析，計量資料用（）表示，同組治療前后數據比較采用t檢驗，兩組間數據比較采用t檢驗，重復測量數據采用方差分析，多樣本均數兩兩比較采用SNK-Q檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者NSE和S-100β蛋白比較

急性腦梗死患者患病后1 d、4 d，兩組患者血清中NSE、S-100β蛋白均明顯升高，兩組間比較無統計學意義（P＞0.05）。隨著患病時間的延長，在治療后7、10、14 d，EPO治療組患者血清中NSE、S-100β蛋白含量降低明顯，與對照組比較，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者NSE和S-100β蛋白比較（，ng/ml）

表1 兩組患者NSE和S-100β蛋白比較（，ng/ml）

注：NSE-EPO 治療組：4 d vs. 1 d，q=1.581，P=0.089；7 d vs. 1 d，q=5.377，P=0.000；10 d vs. 1 d，q=6.272，P=0.000；14 d vs. 1 d，q=7.853，P=0.000；NSE 對照組：4 d vs. 1 d，q=1.479，P=0.156；7 d vs. 1 d，q=4.910，P=0.000；10 d vs. 1 d，q=5.843，P=0.000；14 d vs. 1 d，q=8.351，P=0.000；S-100β -EPO治療組：4 d vs. 1 d，q=2.318，P=0.053；7 d vs. 1 d，q=5.157，P=0.000；10 d vs. 1 d，q=6.542，P=0.000；14 d vs. 1 d，q=8.861，P=0.000；S-100β 對照組：4 d vs. 1 d，q=1.376，P=0.169；7d vs. 1 d，q=3.973，P=0.028；10 d vs. 1 d，q=4.596，P=0.001；14 d vs. 1 d，q=6.373，P=0.000

NSE治療后1 d 治療后4 d 治療后7 d 治療后10 d 治療后14 d F值 P值EPO 治療組 43 39.72±5.68 37.52±6.19 23.95±4.58 19.37±3.24 16.37±3.84 208.100 0.000對照組 41 38.06±5.57 36.37±5.11 29.95±4.01 26.37±3.10 24.37±2.59 83.100 0.000 t值 1.352 0.926 6.376 10.110 11.140 P值 0.180 0.357 0.000 0.000 0.000組別 n S-100β治療后1 d 治療后4 d 治療后7 d 治療后10 d 治療后14 d F值 P值EPO 治療組 43 0.28±0.06 0.25±0.08 0.21±0.06 0.18±0.04 0.16±0.04 1448.000 0.000對照組 41 0.27±0.07 0.25±0.06 0.24±0.05 0.22±0.06 0.19±0.05 11.150 0.000 t值 0.704 0.000 2.483 3.611 3.044 P值 0.483 0.999 0.015 0.001 0.003組別 n

2.2 兩組患者治療前后NIHSS評分比較

EPO治療組與對照組NIHSS評分在治療前比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療14 d后，兩組均低于治療前（P＜0.05），EPO治療組低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者治療前后NIHSS評分比較（，分）

表2 兩組患者治療前后NIHSS評分比較（，分）

組別 n 治療前 治療14 d后 t值 P值EPO治療組 43 8.32±1.63 5.24±1.62 8.788 0.000對照組 41 8.28±1.33 6.28±1.84 5.641 0.000 t值 0.123 2.753 P值 0.903 0.007

2.3 兩組患者血壓、血紅蛋白及副作用比較

EPO治療組與對照組的血壓和血紅蛋白在治療前及治療14 d后比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療14 d后，EPO治療組患者血壓及血紅蛋白數值均高于對照組，但差異無統計學意義（P＞0.05），見表3。同期觀察EPO治療組患者，未發現可能由EPO導致的發熱、皮疹、瘙癢、面部發紅等副作應。

表3 兩組患者治療前后血壓及血紅蛋白含量比較（）

表3 兩組患者治療前后血壓及血紅蛋白含量比較（）

組別 n 收縮壓（mmHg） 舒張壓（mmHg） Hb含量（g/L）治療前 治療14 d后 t值 P值 治療前 治療14 d后 t值 P值 治療前 治療14 d后 t值 P值EPO治療組 43130.13±33.62124.27±26.320.9000.37193.47±18.7089.59±15.731.0410.301110.80±8.34114.52±9.231.9610.053對照組 41127.96±26.87119.54±22.831.5290.13094.12±20.6286.76±17.441.7450.085111.63±8.72113.88±7.321.8280.071 t值 0.329 0.878 0.152 0.782 0.446 0.351 P值 0.745 0.383 0.880 0.437 0.657 0.727

3 討論

急性腦梗死是指由各種原因引起的局部腦組織區域血液循環障礙，導致缺血、缺氧，發生缺血性壞死或軟化，形成不可逆性損害，從而導致對應的神經功能障礙的臨床事件，傳統上稱為“缺血性腦卒中”。腦梗死具有高發病率、高致殘率及致死率，嚴重影響人們健康，加重家庭和社會的負擔[1]。急性腦梗死發生后最佳的治療為立即溶栓治療，但溶栓治療受發病送至時間、醫療水平條件、患者狀況以及梗死類型等條件的制約，很多患者因為上述各種原因未能第一時間接受溶栓治療。對于這部分患者，如何在現有常規藥物治療基礎上，尋找更加有效的治療手段，成為目前研究的新熱點[2]。

促紅細胞生成素（EPO）是一種調節紅細胞生成的高糖蛋白類激素。成人EPO在腎臟合成，分泌進入血液系統，主要作用于骨髓的造血干細胞，刺激造血干細胞向紅細胞分化，神經系統中EPO受體主要存在于神經細胞、膠質細胞和血管內皮細胞[3]。有研究報道在腦缺血或腦組織代謝障礙時，EPO能夠保護神經元，提高神經元存活能力[6]。Vinberg等[9]研究發現EPO可以促進紅細胞產生，提高血氧濃度含量，改善局部組織的缺血、缺氧，并減少IL-6、TNF等炎癥介質產生，減少細胞凋亡，發揮神經保護功效。但對于急性腦梗死的患者，患病后短時間內不能產生足夠有效的內源性EPO，因此給予外源性EPO非常有必要[10]。而rHu-EPO與EPO具有同樣生物學作用。有研究發現rHu-EPO可以改善急性腦梗死患者的部分認知功能障礙，并認為其機制可能與rHu-EPO有助于促進新生血管成熟為功能血管，增強血管的生成及組織的可塑性有關[11]。國內肖以磊等[12]研究表明在顱腦損傷患者的治療中給予應用rHu-EPO，可以顯著改善重型顱腦損傷患者的神經功能及預后，取得良好的效果。本研究在急性腦梗死患者接受常規藥物治療的基礎上，額外給予rHu-EPO，評價治療前后患者臨床神經功能的恢復，觀察到rHu-EPO對急性腦梗死患者的治療有一定的效果。

NSE及S-100β蛋白是中樞神經系統損傷的特異性標志物。NSE是神經元和神經內分泌細胞的一個標志酶，神經細胞受損崩解會引起NSE釋放入血，使血清中NSE濃度升高[13]。S-100β蛋白是主要存在于星形膠質細胞中的酸性鈣結合蛋白，當神經細胞受損后，S-100β蛋白也會從胞液中滲出進入腦脊液及血液[14]，因此兩者的水平可以反映神經細胞和神經膠質細胞的損害程度。大量國內外關于腦梗死后血清NSE、S-100β等炎性因子水平變化的研究[15]表明，腦梗死急性期血清NSE、S-100β濃度升高，其升高水平與腦梗死體積大小和病情嚴重程度呈正相關，因此可將NSE及S-100β作為急性腦梗死臨床研究評估預后的觀測指標。本研究發現，治療組經注射rHu-EPO，對急性腦梗死起到了顯著的治療作用，EPO組治療后7、10、14 d時血清NSE、S-100β蛋白水平均低于對照組，NIHSS評分較常規治療組也有明顯降低，結果均提示經rHu-EPO治療能減輕急性腦梗死的臨床癥狀，改善神經功能預后。

長期大量使用rHu-EPO會產生血壓升高、血紅蛋白升高、血黏度增加、血栓形成等副作用。有些患者會有發熱、皮疹、瘙癢、面部發紅等反應。本研究采用低劑量的rHu-EPO治療，療程14 d，治療效果滿意，患者的血壓和血紅蛋白含量雖然有所升高，但與對照組之間差異無統計學意義，可能與使用劑量、用藥時間有關。在全部研究過程中，也未發現與rHu-EPO有明顯相關的發熱、皮疹、瘙癢等不良反應。但本組病例數量較少，在后續研究中將會加大例數并進一步觀察。

目前rHu-EPO已廣泛應用于各種貧血的治療，效果確切，臨床不良反應少。在本研究中用于治療急性腦梗死，可以顯著降低患者的血清NSE和S-100β蛋白，降低NIHSS評分，改善神經功能及預后。研究過程中沒有發現明顯的不良反應，安全性較好。本研究結果表明，rHu-EPO對急性腦梗死有明確的治療作用，有希望為急性腦梗死的臨床治療提供新的方法。