甲磺酸奧希替尼片治療非小細胞肺癌的臨床效果

胡良峰

肺癌是世界上最常見的惡性腫瘤之一，男性發生率高于女性，以非小細胞肺癌為主，包括鱗癌、腺癌等，具有發病急、死亡率高等特點，嚴重威脅人類的健康和生命安全[1]。早期無明顯癥狀，一經發現通常為晚期，喪失了手術機會，預后較差。肺癌中80%為非小細胞肺癌，EGFR基因突變在患者中十分常見，這類患者通常使用培美曲塞等治療，但是該藥物之后腫瘤容易發生惡化，惡化的患者大部分來自T790M突變而導致耐藥[2,3]。奧希替尼是一種第三代表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑，是用于第一代、第二代靶向藥物產生耐藥后首要治療藥物，是一種口服、不可逆、對中樞神經系統有效的藥，其療效由于化療，且不良反應較其他抗腫瘤藥物輕微，用于T790M突變陽性EGFR-TKI耐藥的非小細胞肺癌患者[4]。本研究旨在探討甲磺酸奧希替尼片治療非小細胞肺癌的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2018年1月至2020年4月在我院診治的非小細胞肺癌患者196例進行研究。采用簡單隨機分組法分為觀察組97例和對照組99例。觀察組男52例，女45例；年齡51～70歲，平均年齡(61.24±4.39)歲；其中鱗癌35例，腺癌62例，根據文獻[5]，臨床分期：Ⅲ期41例，Ⅳ期56例。對照組男57例，女42例；年齡50～70歲，平均年齡(61.19±4.41)歲；其中鱗癌39例，腺癌60例；Ⅲ期48例，Ⅳ期51例。2組一般資料差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 納入與排除標準 納入標準：(1)預計生存期≥3個月；(2)病理檢查確診為非小細胞肺癌；(3)認知功能正常。排除標準：(1)腫瘤向旁邊器官浸潤，轉移者；(2)預計生存期<3個月；(3)神志不清，無法配合者。

1.3 方法 對照組采用培美曲塞治療，注射用培美曲塞二鈉[規格：0.5 g(以培美曲塞計)，生產廠家：先聲藥業有限公司]500 mg/m2，靜脈滴注；注射用順鉑[規格：20 mg，生產廠家：齊魯制藥(海南)有限公司]75 mg/m2，靜脈滴注。觀察組采用甲磺酸奧希替尼片(規格40 mg，廠家：AstraZeneca AB)80 mg口服，1次/d。

1.4 觀察指標 采集2組對象治療前后不同時間點的清晨空腹靜脈血，EDTA抗凝后離心取上清液，酶聯免疫吸附法測定血清CEA、CA199、NSE、VEGF、MMP-9水平，試劑盒由深圳晶美生物技術有限公司生產；觀察記錄不良反應發生情況。

1.5 療效評價標準 參考文獻進行評定[6]：顯效：影像檢查腫瘤消失，無殘留；有效：體內腫瘤縮小>50%；無效：腫瘤增大>25%，或者出現新的病灶。顯效+有效為有效率。

2 結果

2.1 2組療效比較 治療后，觀察組總有效率82.47%顯著高于對照組的69.70%，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 2 組療效比較 例(%)

2.2 2組腫瘤標志物水平比較 2組腫瘤標志物水平較治療前均顯著改善(P<0.05)，且觀察組血清CEA、CA199、NSE水平均明顯低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 2 組腫瘤標志物水平比較

2.3 2組血清VEGF、MMP-9水平比較 治療后，2組血清VEGF、MMP-9水平顯著降低(P<0.05)，且觀察組血清VEGF、MMP-9水平均明顯低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 2 組血清VEGF 、MMP-9 水平比較

2.4 2組不良反應發生情況比較 觀察組不良反應總發生率為48.45%，明顯低于對照組的70.71%，差異有統計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 2 組不良反應發生情況比較 例(%)

3 討論

肺癌是臨床常見惡性腫瘤，有較高的致死率和致殘率，屬于臨床常見惡性腫瘤，據研究顯示，大部分患者為非小細胞肺癌，其發病較為隱匿，可能與吸煙、環境接觸等因素有關[7,8]。據統計，中國每年新發73萬肺癌患者中，約85%屬于非小細胞肺癌，約有25%～50%的NSCLC患者存在EGFR突變[9]。與小細胞癌相比其癌細胞生長分裂較慢,擴散轉移相對較晚，大部分患者發現時已處于中晚期，錯過最佳治療時機，5年生存率很低[10]。

臨床通常使用介入治療、化療等干預，培美曲塞能抑制患者體內的胸苷酸合成酶的活性，通過拮抗患者體內的胸腺嘧啶核苷和嘌呤核苷，可以合成胸腺嘧啶核苷并發揮藥物的抗腫瘤作用但是其用于治療非小細胞肺癌效果并不明顯，且不良反應較多[11,12]。甲磺酸奧希替尼片是一種治療表皮生長因子受體T790M突變的非小細胞肺癌的良藥，在細胞培養中發現其對攜帶EGFR突變的非小細胞肺癌細胞株具有抗腫瘤作用[13-15]。本研究結果顯示，使用甲磺酸奧希替尼片治療的患者總有效率為82.47%，明顯高于使用培美曲塞聯合順鉑的患者，且不良反應發生率也低于使用使用培美曲塞聯合順鉑的患者，說明甲磺酸奧希替尼片治療非小細胞肺癌安全有效，能提高患者的臨床療效，降低不良反應發生率。

EGFR在多數腫瘤細胞中高表達，與腫瘤細胞的增殖和轉移等密切相關，EGFR基因發生突變會導致下游細胞信號傳導通路異常，發生細胞過度增殖、變異、新生血管生成甚至腫瘤細胞轉移。針對晚期或轉移性NSCLC且EGFR突變患者，EGFR-TKI是推薦的一線治療藥物，但長期使用會產生獲得性耐藥，約三分之二的患者會由于T790M突變而產生耐藥，從而增強了ATP與EGFR-TKI結合域的親和力，導致EGFR-TKI不能有效阻斷信號通路而產生耐藥。

奧希替尼為靶向EGFR激活和抗性(T790M)突變的口服、不可逆、選擇性抑制劑，是一種單苯胺基嘧啶小分子，其丙烯酰胺基與EGFR基因催化域ATP結合位點邊緣的C797形成共價結合，從而與特定的EGFR突變形式進行不可逆結合。經治療患者組織活檢發現大部分治療后的腫瘤EGFR通路的蛋白受到抑制。研究表明，奧希替尼通過以下機制阻斷EGFR下游信號途徑、抑制肺癌細胞生長：(1)阻斷突變EGFR同源二聚化從而阻止受體激活；(2)誘導EGFR突變細胞降解。

CEA是一種具有人類胚胎抗原特異性的酸性糖蛋白，在多種腫瘤中呈高表達，且能判斷腫瘤復發；CA199是一種新的腫瘤標志物，存在于胃腸道腫瘤相關抗原的血液循環中；NSE是神經內分泌細胞所特有的一種酸性蛋白酶，觀察其水平變化能監測小細胞肺癌的復發，且比臨床確定要早4～12周，可作為檢測小細胞肺癌首選標志物[16,17]。本研究結果顯示，治療后患者血清CEA、CA199、NSE水平明顯降低，且使用甲磺酸奧希替尼片治療的患者低于使用培美曲塞聯合順鉑的患者，提示，甲磺酸奧希替尼片能明顯降低非小細胞肺癌患者的腫瘤標志物水平。分析是因為甲磺酸奧希替尼片能在細胞分子水平上，選擇結合點，干擾腫瘤細胞的生長，將其置于死地，不會影響周圍正常細胞，且腫瘤細胞在人體內的轉移受限，間接導致腫瘤細胞凋亡，從而改善非小細胞肺癌患者的腫瘤標志物水平。

有研究顯示，血管的形成是血管形成抑制因子和血管形成促進因子的共同作用，腫瘤的生長依賴于新生血管的生成，VEGF在較多腫瘤中呈高表達，且與新生血管數量相關，在腫瘤的發展過程中起重要作用[18]。MMP-9是近年來腫瘤研究中的熱點問題，與VEGF相似，是腫瘤新生血管重要調節因子，能夠激活形成的膠原蛋白酶參與呼吸道重建，促進腫瘤的侵襲和轉移[19]。本研究結果顯示，使用甲磺酸奧希替尼片治療的患者血清VEGF、MMP-9水平明顯低于使用培美曲塞聯合順鉑的患者，提示，甲磺酸奧希替尼片能增強對患者體內VEGF、MMP-9表達的抑制，起到了輔助抗腫瘤的作用，但是其機制仍需進一步研究證明。

綜上所述，在非小細胞肺癌患者中應用甲磺酸奧希替尼片療效顯著，可改善患者腫瘤標志物水平，且不良反應少，值得臨床推廣應用。但是本研究納入樣本較小，為更深入探討治療機制，后期將開展大樣本研究，以便更好的指導臨床實際工作。