丙種球蛋白對小兒川崎病的療效及影響因素分析

譚雪松 張太海 羅紅平 唐光偉

藥物目前仍是川崎病(kawasaki disease，KD)首選治療手段，主要以降低患兒炎性反應、預防血栓形成為主要目標[1]。丙種球蛋白是目前治療KD常用藥物之一，可有效抑制細胞毒素分泌，阻礙血小板凝結，從而抑制血栓形成，促進病情轉歸[2]。但部分KD患兒在接受丙種球蛋白治療后，體溫下降仍不理想，高炎性反應狀態仍持續存在，且有患兒最終發生冠狀動脈病變，治療效果欠佳，預后較差[3]。可見，盡早發現小兒KD患兒丙種球蛋白治療反應不佳的風險因素，對早期調整治療方案、提高治療獲益有積極意義。但目前臨床針對KD患兒丙種球蛋白治療無效影響因素相關研究較少，具體影響因素及機制尚不明確。本研究主要觀察醫院丙種球蛋白治療小兒KD的療效，重點分析治療無效可能的影響因素，旨在為未來KD患兒丙種球蛋白治療無效風險預測評估及合理治療方案調整提供新思路、新方法。報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧分析2016年5月至2020年5月醫院完成丙種球蛋白治療92例KD患兒資料。92例患兒中男50例，女42例；年齡1～5歲，平均年齡(2.53±0.41)歲；病程3～12 d，平均病程(8.54±1.04)d。倫理委員會對本次研究設計內容知情，并批準研究實施。

1.2 入選標準 (1)納入標準：①符合KD的相關診斷標準[4]；②首次發病；③生長發育正常；④實驗室檢查結果、影像學資料和隨訪資料均完善。(2)排除標準：①合并先天性心臟病的患兒；②合并肝、腎等重要臟器相關疾病的患兒；③伴有出血性風險疾病；④其他感染性、發熱性、出疹性等疾病。

1.3 方法

1.3.1 治療方法:全部患兒接受丙種球蛋白治療。丙種球蛋白(浙江海康生物制品有限責任公司，生產批號S20053074，規格：2.5 g)。用法：靜脈輸注2 g/kg，一次性輸入。同時使用阿司匹林(拜耳醫藥保健有限公司，生產批號J20171021，規格：0.1 g)口服，30～50 mg·kg-1·d-1，分3次服用，在熱退48～72 h后可改為3～5 mg·kg-1·d-1，連續治療14 d。

1.3.2 療效評估及分組方法:療效判定標準[4]：①顯效：發熱、皮疹及淋巴結腫脹等癥狀基本消失，病情控制良好。②有效：癥狀有改善，病情一定程度緩解。③無效：體溫及其他癥狀無明顯變化，甚至出現惡化。依據患兒治療效果分為有效組(顯效+有效)和預無效組(無效)。

1.3.3 基線資料調查方法:自制基線資料調查問卷，查閱患兒病歷資料，記錄一般情況，包括：①性別(男，女)；②年齡；③是否早產：28周≤妊娠<37周認定為早產；④家庭平均月收入；⑤發熱持續時間。

1.3.4 實驗室指標檢測方法:全部患兒入院當天均接受實驗室指標檢測，檢測結果資料完整。①C-反應蛋白(CRP)：采集患兒清晨空腹靜脈血2 ml，以3 000 r/min的離心速度共離心10 min，離心完畢后取上清液。使用貝克曼的LX20生化分析儀測定CRP水平；②血沉：采集患兒空腹靜脈血1 ml，注入至溫氏壓積管內，室溫放置1 h后觀察血沉結果；③血漿白蛋白：采集患兒清晨空腹靜脈血3 ml，進行離心處理，以1 500 r/min的離心速度共離心10 min，離心完畢后取血漿待檢。使用中國太陽生物提供的試劑盒測定白蛋白水平；④血清鐵蛋白(serum ferritin，SF)：采集患兒空腹靜脈血2 ml，以3 000 r/min的離心速度共離心10 min，離心完畢后取上清液待檢。使用羅氏公司COBA化學發光儀測定SF水平。

1.4 統計學分析 應用SPSS 24.0統計軟件，計量資料均經Shapiro-Wilk正態檢驗，呈正態分布以表示，組間采用獨立樣本t檢驗，計數資料采用χ2檢驗，影響因素分析采用Logistic回歸分析檢驗；P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 不同療效KD患兒基線資料、實驗室指標及血清指標比較 無效組發熱持續時間長于有效組，CRP、血沉、SF水平高于有效組，血漿白蛋白水平低于有效組，差異有統計學意義(P<0.05)，組間其他資料比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 不同療效KD 患兒基線資料、實驗室指標及血清指標比較

2.2 KD患兒丙種球蛋白治療療效影響因素的回歸分析

2.2.1 單項回歸分析結果:將2.2中比較差異有統計學意義變量分別作為自變量，均為連續變量，將小兒KD患兒丙種球蛋白治療療效作為因變量(1=無效，0=有效)，經單項Logistic回歸分析結果顯示，發熱持續時間長、CRP、血沉、SF過表達、血漿白蛋白低表達均可能是KD患兒丙種球蛋白治療無效的影響因素(OR>1，P<0.05)。見表2。

2.2.2 多元回歸分析:為校正各個資料之間相互的影響，將2.2中資料全部同時納入作為協變量，將KD患兒丙種球蛋白治療療效作為因變量(1=無效，0=有效)，建立多元回歸模型，校正各個資料之間的相互影響，結果顯示，發熱持續時間長、CRP、血沉、SF過表達、血漿白蛋白低表達仍是KD患兒丙種球蛋白治療無效的影響因素(OR>1，P<0.05)。見表3。

2.3 療效情況 治療14 d，92例小兒KD患兒中，治療無效15例，無效率16.30%(15/92)。

表2 KD 患兒丙種球蛋白治療療效影響因素單項Logistic 回歸分析結果

表3 KD 患兒丙種球蛋白治療療效影響因素多元回歸分析結果

3 討論

多數KD患兒可合并冠狀動脈病變，并發動脈瘤或心肌梗死，現已成為小兒常見疾病，且病死風險較高[5]。文獻指出，丙種球蛋白是KD患兒主要治療藥物，可有效促進患兒病情轉歸，但部分患兒可能對丙種球蛋白治療無反應或存在高耐藥性，導致治療無效，甚至病情惡化，增加預后風險[6,7]。

本研究結果顯示，治療14 d，92例小兒KD患兒中，治療無效15例，無效率16.30%，提示KD患兒丙種球蛋白治療后仍有無效風險，早期調整治療方案尤為關鍵，故需探討分析可能導致治療無效的影響因素，以指導針對性干預計劃擬定。本研究回顧分析納入的92例接受丙種球蛋白治療的KD患兒資料，將全部可能的因素納入，通過單因素與多因素分析發現，發熱持續時間長、CRP、血沉、SF過表達、血漿白蛋白低表達仍是KD患兒丙種球蛋白治療無效的影響因素。

發熱持續時間長的患兒，機體中炎性反應維持時間也隨之延長，并呈進行性加重趨勢發展，患兒機體多器官功能受損較為嚴重，故冠狀動脈損害程度也相對嚴重，極易引發冠脈瘤，繼而影響治療效果，增加治療無效風險[8]。同時，持續性發熱是丙種球蛋白治療無反應的特點，可進一步導致預后不良[9]。對此，建議小兒一旦確診KD，應及時、盡早接受治療，為患兒實施降體溫、盡早退熱等規范性治療，必要時還應在丙種球蛋白使用基礎上為患兒聯合其他藥物治療，以確保治療效果。CRP是一種急性時相反應蛋白，在炎癥、感染和組織損傷時可見明顯升高[10]。CRP可引起炎癥級聯反應，該指標水平越高，提示KD患兒機體內的炎性因子越多，炎性反應越重，冠脈損傷越高，難以有效組織血小板粘附、聚集，對丙種球蛋白的敏感度降低，導致治療效果較差[11,12]。血沉在多種炎癥改變、病情觀察變化及某種疾病的鑒別中發揮著重要作用[13]。目前，臨床已有大量研究指出，丙種球蛋白治療無反應性的KD患兒中，可見血沉水平明顯升高，但具體機制尚不明確[14]。血漿白蛋白是一種球狀蛋白質，水溶性較高，機體營養狀態、激素平衡等均可影響該蛋白質的合成分泌[15]。血漿白蛋白可維持血漿膠體滲透壓，并且還可發揮運輸功能。當血漿白蛋白水平過低時，丙種球蛋白可能難以得到有效運輸，而導致治療效果減弱，療效下降。SF是一種急性時相反應蛋白，在全身炎性疾病、腫瘤等多種疾病中均可見不同程度升高[16]。當SF水平較高時，提示KD患兒機體炎性反應較重，對丙種球蛋白的耐藥性較高，故治療效果較差[17,18]。針對上述全部可能導致KD患兒丙種球蛋白治療無效的風險指標，建議臨床應密切監測KD患兒CRP、血沉、SF和血漿白蛋白水平，若上述指標水平發生異常變化，應及時告知醫生，并合理給予患兒補充白蛋白、抗炎等治療，以提高治療整體獲益。雖本研究得到了部分可能影響KD患兒經丙種球蛋白無效的因素，但因受研究設置條件、觀察者主觀分析等因素影響，可能納入的因素并不全面，還需在未來進一步研究探索，分析其他可能導致KD患兒丙種球蛋白治療無效的風險因素，以完善干預方案，改善疾病治療現狀。

綜上所述，部分KD患兒經丙種球蛋白治療反應不佳，可能與發熱持續時間長、CRP、血沉、SF過表達和血漿白蛋白低表達有關，臨床可針對上述因素制定合理干預方案，如多種藥物聯合治療、密切監測相關血清學指標、補充維生素、盡早其合理的降溫等，可能對提高KD患兒丙種球蛋白治療獲益有積極意義。