4D-CT影像組學(xué)模型鑒別甲狀旁腺良性病變與淋巴結(jié)的應(yīng)用初探

蘇童，陳鈺，趙倫，李秀麗，王曼，劉春曉，朱振宸，劉昊喆，張竹花，胡亞，廖泉，邢小平，金征宇

原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥是一種常見(jiàn)的內(nèi)分泌疾病，多因甲狀旁腺腺瘤或良性增生所致，以甲狀旁腺激素分泌過(guò)多為特征，主要治療方式為手術(shù)切除異常甲狀旁腺組織。甲狀旁腺腺瘤與增生雖然在病理學(xué)上表現(xiàn)不同，但均為良性結(jié)節(jié)，且對(duì)其臨床治療方法相似。隨著影像診斷技術(shù)的發(fā)展，對(duì)病灶的術(shù)前定位更精確，微創(chuàng)甲狀旁腺病變切除術(shù)成為大多數(shù)病例的首選治療方法，術(shù)后并發(fā)癥更少。因此，術(shù)前影像學(xué)檢查對(duì)甲狀旁腺病變的準(zhǔn)確定位和診斷具有重要作用。

對(duì)責(zé)任病灶的準(zhǔn)確定位以及對(duì)甲狀旁腺區(qū)結(jié)節(jié)的準(zhǔn)確定性(與淋巴結(jié)或異位甲狀腺組織的鑒別等)是甲狀旁腺疾病影像診斷的主要挑戰(zhàn)。99m锝-甲氧基異丁基異腈(99mTc-sestamibi，99mTc-MIBI)顯像和甲狀旁腺超聲檢查是診斷甲狀旁腺疾病的常規(guī)影像學(xué)方法，但存在相應(yīng)的局限性：如果病灶沒(méi)有典型的高攝取，MIBI顯像很難精確定位病灶；超聲診斷高度依賴(lài)于操作者的經(jīng)驗(yàn)和技術(shù)，且僅限于通過(guò)形態(tài)學(xué)特征區(qū)分甲狀旁腺結(jié)節(jié)與頸部淋巴結(jié)。在MIBI顯像和超聲診斷困難或無(wú)法獲得一致性結(jié)論時(shí)，CT通常作為替代影像學(xué)檢查方法[1]。2006年，Rodgers等[2]引入了4D-CT掃描方案并對(duì)其進(jìn)行了廣泛的研究。在甲狀旁腺病變術(shù)前診斷方面，4D-CT的敏感度為70%～90%，與MIBI顯像和超聲相當(dāng)；而在MIBI顯像和超聲診斷困難的復(fù)雜病例或復(fù)發(fā)性病變中，4D-CT具有明顯的診斷優(yōu)勢(shì)[3]。甲狀旁腺病變是富血供的組織，其4D-CT表現(xiàn)為快速增強(qiáng)和快速廓清的強(qiáng)化模式，不同于頸部淋巴結(jié)。鑒于甲狀旁腺解剖位置的特點(diǎn)及異位甲狀旁腺的好發(fā)部位[3]，主要應(yīng)與位于甲狀腺周?chē)吧峡v隔區(qū)域的頸部VI和VII區(qū)小淋巴結(jié)進(jìn)行鑒別。但是，并非所有的甲狀旁腺腺瘤均表現(xiàn)為典型的、不同于頸部淋巴結(jié)的快速增強(qiáng)和快速廓清的強(qiáng)化模式，若是不能意識(shí)到此強(qiáng)化特點(diǎn)的異質(zhì)性，不可避免會(huì)漏診誤診的結(jié)果[4]。因此，除了增強(qiáng)模式外，若能綜合整個(gè)病變的影像學(xué)數(shù)據(jù)建立預(yù)測(cè)模型，或可為甲狀旁腺疾病的影像學(xué)鑒別診斷提供客觀的輔助診斷信息。

影像組學(xué)是一種新興的圖像處理方法，通過(guò)提取高通量的定量特征來(lái)建立合適的模型，以輔助疾病診斷、治療效果評(píng)估和預(yù)后預(yù)測(cè)。已有研究表明，CT影像組學(xué)對(duì)于頸部淋巴結(jié)病變具有一定的診斷優(yōu)勢(shì)和預(yù)測(cè)價(jià)值[5-6]。基于4D-CT鑒別甲狀旁腺腺瘤或增生與頸部淋巴結(jié)的定量方法的相關(guān)研究較少，CT影像組學(xué)模型具有應(yīng)用前景。因此，本研究旨在探討基于4D-CT的影像組學(xué)模型在鑒別甲狀旁腺病變與淋巴結(jié)方面的診斷效能，同時(shí)對(duì)基于單期CT與多期CT圖像的組學(xué)模型的診斷效能進(jìn)行比較。

材料與方法

1.病例資料

本研究獲得本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。回顧性搜集2014年9月-2019年1月在本院診斷為原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)的105例患者的病例資料。所有患者術(shù)前行MIBI顯像和甲狀旁腺超聲檢查，但在病變?cè)\斷上未獲得陽(yáng)性或一致性結(jié)果，隨后行4D-CT檢查。納入標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)前4周內(nèi)行標(biāo)準(zhǔn)的甲狀旁腺4D-CT平掃和多期增強(qiáng)掃描；②在我院行手術(shù)切除并具備完整的病理學(xué)報(bào)告，病理診斷結(jié)果為甲狀旁腺腺瘤或增生；③4D-CT圖像資料完整且圖像質(zhì)量良好、無(wú)明顯偽影。最終共80例符合條件的患者被納入后續(xù)分析，具體步驟和流程詳見(jiàn)圖1。

圖1 本研究的流程圖。

2.CT圖像采集

使用Siemens Somotom Definition Flash雙源CT機(jī)，采用標(biāo)準(zhǔn)化掃描方案，掃描期相包括平掃、動(dòng)脈期、靜脈期和延遲期。患者取仰臥位，掃描范圍自顱底至氣管分叉水平。掃描參數(shù)：實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)曝光劑量調(diào)節(jié)(CARE Dose 4D)技術(shù)(參考管電流為165 mA)，120 kV，層厚4.0 mm，層間隔4.0 mm，螺距0.9，視野259 mm×259 mm。掃描參數(shù)值均符合2020年版《頭頸部CT檢查和輻射劑量管理專(zhuān)家共識(shí)》推薦[7]。經(jīng)肘前靜脈以3.0 mL/s的流率團(tuán)注90 mL對(duì)比劑優(yōu)維顯(370 mg I/mL)，動(dòng)脈期、靜脈期和延遲期增強(qiáng)掃描的延遲時(shí)間分別30、65和115 s[8]。CT檢查的有效劑量為7.44～12.07 mSv，平均(9.10±1.25) mSv，與文獻(xiàn)報(bào)道的數(shù)值范圍基本一致[8-9]。

3.影像組學(xué)特征提取

首先，由兩位分別有5年和10年頭頸部影像診斷經(jīng)驗(yàn)的放射科醫(yī)師在不知曉臨床信息的前提下，在每例患者的各期CT圖像上在甲狀旁腺結(jié)節(jié)(包括腺瘤和增生腺體)內(nèi)手動(dòng)勾畫(huà)感興趣區(qū)，逐層勾畫(huà)結(jié)節(jié)的實(shí)性成分，避開(kāi)囊變或壞死區(qū)域，獲得結(jié)節(jié)的容積感興趣區(qū)(volume region of interest,VOI)。同時(shí)，選擇同側(cè)頸部II區(qū)的一個(gè)淋巴結(jié)作為自身對(duì)照，淋巴結(jié)的選擇由兩位放射科醫(yī)師共同協(xié)商決定。淋巴結(jié)的選擇標(biāo)準(zhǔn)是短徑在4～7 mm，卵圓形或橢圓形，邊界清晰，密度及強(qiáng)化均勻。淋巴結(jié)VOI的獲取方法與甲狀旁腺結(jié)節(jié)一致。

將勾畫(huà)了VOI的原始圖像上傳至在線分析平臺(tái)(www.research.deepwise.com)。首先對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行重采樣以抵消空間分辨率不一致帶來(lái)的干擾，然后采用小波變換算法進(jìn)行濾波以提高信噪比。然后，使用PyRadiomics工具，自每個(gè)VOI中提取1262個(gè)影像組學(xué)特征。這些特征分為3類(lèi)：(1)一階特征(描述圖像強(qiáng)度)；(2)形狀特征(描述腫瘤的二維和三維形態(tài))；(3)紋理特征(描述腫瘤的內(nèi)部和表面紋理)，本研究中主要包括灰度共生矩陣、灰度大小帶矩陣、灰度游程矩陣和灰度相關(guān)矩陣四大類(lèi)相關(guān)參數(shù)。

此外，自所有病例中隨機(jī)選取30例患者，由兩位放射科醫(yī)師按上述感興趣區(qū)勾畫(huà)方法，獲得每例患者每一期相的VOI并提取其紋理參數(shù)，對(duì)兩位醫(yī)師提取的組學(xué)特征值的一致性進(jìn)行評(píng)估(觀察者間)；每位放射科醫(yī)師在2～3周后重復(fù)第一次的步驟，對(duì)2個(gè)時(shí)間點(diǎn)提取的組學(xué)特征值進(jìn)行一致性評(píng)價(jià)(觀察者內(nèi))。一致性評(píng)價(jià)采用組內(nèi)相關(guān)系數(shù)(intraclass correlation coefficient,ICC)，ICC>0.75為一致性良好。

4.特征選擇和影像組學(xué)模型的建立

在每個(gè)單獨(dú)期相或其組合的基礎(chǔ)上，使用L1-based的方法對(duì)提取的組學(xué)特征進(jìn)行篩選，選擇系數(shù)非零的特征，并計(jì)算logistic回歸積分得到影像組學(xué)特征系數(shù)。基于篩選的組學(xué)特征，采用L1正則化的Logistic回歸分析分別建立相應(yīng)的影像組學(xué)模型。正則化參數(shù)包括penalty l1、C=0.15、擬合截距=true。

5.影像組學(xué)模型的評(píng)價(jià)

在10倍交叉驗(yàn)證中，基于每個(gè)獨(dú)立交叉的測(cè)試結(jié)果，聯(lián)合計(jì)算得到各個(gè)影像組學(xué)模型診斷效能指標(biāo)，評(píng)估和比較每個(gè)期相及其組合之間的效能差異。采用受試者工作特征(ROC)曲線分析每個(gè)組學(xué)模型的診斷效能，計(jì)算曲線下面積(AUC)及模型預(yù)測(cè)的符合率、敏感度、特異度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值和陰性預(yù)測(cè)值。

采用Hosmer-Lemeshow檢驗(yàn)，在訓(xùn)練組和驗(yàn)證組中創(chuàng)建校準(zhǔn)曲線，來(lái)反映影像組學(xué)模型預(yù)測(cè)概率與病理診斷結(jié)果的一致性[10]。為了評(píng)估影像組學(xué)特征的明顯增量效用，通過(guò)決策曲線分析來(lái)評(píng)估影像組學(xué)模型的臨床實(shí)用性，決策曲線分析是通過(guò)估算該組隊(duì)列中閾值概率范圍內(nèi)的凈收益來(lái)進(jìn)行的[11]。

6.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

使用IBM SPSS Statistics 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)分析軟件。各組之間組學(xué)特征值的差異采用Mann-WhitneyU非參數(shù)檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對(duì)符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以平均值±標(biāo)準(zhǔn)差的形式表示，不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)(最小值～最大值)表示。

結(jié) 果

1.臨床資料

本研究共納入80例甲狀旁腺單發(fā)結(jié)節(jié)患者，男24例，女56例，年齡14～78歲，平均(54.0±13.3)歲。其中，10例(12.5%)為甲狀旁腺結(jié)節(jié)樣增生，70例為甲狀旁腺腺瘤；12個(gè)(15%)結(jié)節(jié)內(nèi)有囊變區(qū)。本組中甲狀旁腺結(jié)節(jié)(n=80)和同側(cè)II區(qū)淋巴結(jié)(n=80)的平均最大直徑分別為11.40(5.83～32.80)和8.94(4.47～21.63) mm，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=-4.945，P<0.001)，平均體積分別為599.75(116.71～7831.21)和267.58(69.42～1458.63) mm3(Z=-5.368，P<0.001)。

根據(jù)Perrier等[12]提出的甲狀旁腺結(jié)節(jié)位置分區(qū)方法，本組中80個(gè)甲狀旁腺結(jié)節(jié)的位置分布見(jiàn)表1。左側(cè)結(jié)節(jié)多于右側(cè)結(jié)節(jié)。有52.5%甲狀旁腺病變位于D、E和F區(qū)，即甲狀腺后下方和前上縱隔(圖2)，容易與小淋巴結(jié)相混淆，因?yàn)轭i部淋巴結(jié)也常見(jiàn)于這些部位。

表1 甲狀旁腺病變的Perrier定位 /個(gè)

2.影像組學(xué)特征

從4D-CT每期圖像上分別提取了1262個(gè)影像組學(xué)特征。表2列舉了每個(gè)期相所篩選影像組學(xué)特征的回歸系數(shù)。基于每個(gè)單獨(dú)期相的四個(gè)模型中回歸系數(shù)絕對(duì)值最大的特征分別是original_firstorder_Mean、wavelet-LLL_firstorder_RootMeanSquared、wavelet-LLL_firstorder_Median和wavelet-LLL_firstorder_RootMeanSquared。

表2 基于各期圖像篩選的有鑒別價(jià)值的影像組學(xué)特征及其回歸系數(shù)

一致性分析結(jié)果顯示，基于各期圖像篩選的影像組學(xué)特征的觀察者間和觀察者內(nèi)一致性均較好，ICC的取值范圍分別為0.788～0.908和0.871～0.986。

3.影像組學(xué)模型的診斷效能

在訓(xùn)練組和驗(yàn)證組中，基于每個(gè)期相及其組合建立的影像組學(xué)模型的診斷效能指標(biāo)值見(jiàn)表3，AUC散點(diǎn)圖見(jiàn)圖3。所有影像組學(xué)模型鑒別甲狀旁腺腺瘤/增生與淋巴結(jié)的AUC和符合率均較高。訓(xùn)練組中，四期聯(lián)合的組學(xué)模型的AUC最大，達(dá)0.962，相應(yīng)的鑒別診斷符合率為0.873、敏感度為0.813、特異度為0.933；驗(yàn)證組中，基于靜脈期的影像組學(xué)模型的各項(xiàng)診斷效能指標(biāo)值最大，AUC為0.904，診斷符合率為0.835。

表3 基于各期相及其組合的影像組學(xué)模型的診斷效能指標(biāo)值

基于每個(gè)單獨(dú)期相及其組合的影像組學(xué)模型的校準(zhǔn)曲線見(jiàn)圖4。在訓(xùn)練組和驗(yàn)證組中各影像組學(xué)模型預(yù)測(cè)甲狀旁腺病變的概率與病理結(jié)果之間均具有良好的一致性(P值范圍分別為0.115～0.424和0.133～0.778)。在驗(yàn)證組中，基于靜脈期和基于平掃+動(dòng)脈+靜脈期的影像組學(xué)模型顯示出相對(duì)較好的一致性。

基于每個(gè)單獨(dú)期相及其組合的影像組學(xué)模型的決策樹(shù)曲線(反映鑒別診斷能力)見(jiàn)圖5。決策曲線分析結(jié)果顯示，在訓(xùn)練組的閾值概率的大部分范圍內(nèi)，基于多期相的模型比基于單獨(dú)期相的模型在鑒別甲狀旁腺腺瘤/增生與淋巴結(jié)方面獲得了更大的凈效益；在驗(yàn)證組中，基于平掃期和靜脈期的模型具有相對(duì)最佳的凈效益。此外，基于延遲期的模型在大多數(shù)閾值概率范圍內(nèi)的凈效益最低。

討 論

該回顧性研究結(jié)果表明，基于4D-CT的影像組學(xué)模型可作為鑒別甲狀旁腺腺瘤/增生與頸部淋巴結(jié)的一種新型定量分析方法，且具有較高的診斷準(zhǔn)確性，有助于甲狀旁腺疾病的術(shù)前診斷；基于增強(qiáng)掃描靜脈期的影像組學(xué)模型的診斷效能最高。在臨床實(shí)踐中，平掃期和動(dòng)脈期在識(shí)別病變與周?chē)M織結(jié)構(gòu)之間的關(guān)系方面也提供了大量參考信息。因此，考慮到減少輻射劑量，而鑒于延遲期掃描未能顯示出更高的診斷效能，臨床實(shí)踐中可考慮不進(jìn)行延遲期掃描。

與MIBI顯像和超聲相比，4D-CT在甲狀旁腺腺瘤定位診斷方面的敏感度可達(dá)55%～87%[8,13]，尤其是在復(fù)雜病例中更具優(yōu)勢(shì)。盡管4D-CT在甲狀旁腺疾病術(shù)前診斷中的應(yīng)用越來(lái)越普遍，但多期CT掃描的輻射劑量問(wèn)題值得思考。有學(xué)者認(rèn)為，單期CT掃描在定位診斷方面的準(zhǔn)確性并不亞于多期CT掃描，尤其是對(duì)于在動(dòng)脈期表現(xiàn)出獨(dú)特的快速早期強(qiáng)化特點(diǎn)的病灶。有學(xué)者對(duì)傳統(tǒng)4D-CT掃描的優(yōu)化進(jìn)行了一系列探索，并在甲狀旁腺病變的鑒別診斷方面取得了良好的效果[8,14-17]。但是，目前尚未見(jiàn)對(duì)于甲狀旁腺腺瘤和淋巴結(jié)鑒別方面最佳掃描方案進(jìn)行探討的文獻(xiàn)報(bào)道。

在多期掃描中，動(dòng)脈期對(duì)富血供腺瘤與淋巴結(jié)的鑒別診斷價(jià)值最大、診斷準(zhǔn)確性最高。本研究結(jié)果也顯示出相似的結(jié)果，基于單一動(dòng)脈期的影像組學(xué)模型獲得了良好的鑒別診斷能力。但值得注意的是，與單純動(dòng)脈期相比，聯(lián)合多期掃描建立的診斷模型，大多數(shù)診斷效能指標(biāo)值都有所提高，提示經(jīng)影像組學(xué)方法處理提取的CT圖像定量數(shù)據(jù)的聯(lián)合診斷具有附加價(jià)值。

本研究結(jié)果顯示，基于常規(guī)影像的增強(qiáng)模式可能不再是單一的參考指標(biāo)，在影像組學(xué)分析中，其它的病變特征，如本研究結(jié)果顯示在影像組學(xué)特征中小波特征則更具權(quán)重。此外，以往的研究大多采用定性分析的方法，依賴(lài)于對(duì)多期掃描中病變強(qiáng)化模式的主觀分析，主觀偏倚較強(qiáng)。本研究結(jié)果顯示，基于單一靜脈期的影像組學(xué)模型的AUC值(0.904)最大，相應(yīng)的診斷符合率為0.835、敏感度為0.886、特異度為0.785。我們認(rèn)為上述結(jié)果是合理的，因?yàn)闊o(wú)論是甲狀旁腺結(jié)節(jié)還是淋巴結(jié)的強(qiáng)化，在靜脈期比動(dòng)脈期更加均勻，基于靜脈期建立的診斷模型可以充分反映病變整體的異質(zhì)性。此外，動(dòng)脈期存在的鄰近頭頸部靜脈的放射狀偽影以及病變內(nèi)囊性成分等均會(huì)增加病灶分割的難度。影像組學(xué)特征(如強(qiáng)度、形狀、紋理或小波特征參數(shù))可以提供關(guān)于病變異質(zhì)性的定量數(shù)據(jù)，與病灶的其它特征(如大小、強(qiáng)化程度等)是不同的且具有互補(bǔ)性，并提供了一種客觀的定量描述方法。

此外，基于平掃期的影像組學(xué)模型亦具有相對(duì)較高的診斷效能(訓(xùn)練組：AUC=0.950，符合率=0.877；驗(yàn)證組：AUC=0.892，符合率=0.815)。因此，對(duì)于不能進(jìn)行增強(qiáng)CT檢查的患者，如既往有對(duì)比劑過(guò)敏史、嚴(yán)重腎功能衰竭或?qū)椛鋭┝看嬖陬檻]的患者，CT平掃也能成為一種有價(jià)值的選擇。

此外，本研究結(jié)果顯示基于延遲期或延遲期與其它期聯(lián)合的影像組學(xué)模型并沒(méi)有獲得更好的診斷效能，出于減少輻射暴露劑量的考慮，筆者認(rèn)為在臨床實(shí)踐中可不進(jìn)行延遲期的掃描。一些機(jī)構(gòu)將掃描方案調(diào)整為3期，不再進(jìn)行延遲期掃描，結(jié)果顯示對(duì)甲狀旁腺腺瘤定位診斷的敏感度并無(wú)明顯降低[16,18]。

本研究存在一定的局限性。首先，本研究為單中心回顧性研究，樣本量相對(duì)較小，因此對(duì)研究結(jié)果需結(jié)合臨床實(shí)際進(jìn)行謹(jǐn)慎解讀。但是，本研究中采用的是標(biāo)準(zhǔn)4D-CT掃描方案，在大型醫(yī)療機(jī)構(gòu)中普遍應(yīng)用[19]，這使得未來(lái)進(jìn)行多中心大樣本量的前瞻性研究成為可能，從而可進(jìn)一步驗(yàn)證本研究獲得的初步結(jié)果。第二，本研究的入組患者均為首診且術(shù)前MIBI顯像與超聲檢查結(jié)果無(wú)一致性結(jié)論的患者，而對(duì)于4D-CT掃描更具診斷優(yōu)勢(shì)的，尤其是頑固性/復(fù)發(fā)性疾病或多發(fā)病灶的復(fù)雜病例，在此尚未涉及，值得進(jìn)一步研究。第三，本研究中選取的是甲狀旁腺病變同側(cè)的II區(qū)良性淋巴結(jié)作為自身對(duì)照，而未選取與甲狀旁腺位置更接近的Ⅳ、Ⅵ或Ⅶ區(qū)淋巴結(jié)，是因?yàn)檫@些部位的淋巴結(jié)通常很小，勾畫(huà)VOI存在困難，且容易受到頸部靜脈對(duì)比劑偽影的干擾。影像組學(xué)方法是通過(guò)分析VOI的內(nèi)部特征信息，提取淋巴結(jié)的一致性數(shù)據(jù)，不因位置改變而受到影響，因此筆者認(rèn)為選取II區(qū)淋巴結(jié)也是合理的。第三，所有病灶分割都是由相同的放射科醫(yī)師來(lái)完成的，可能會(huì)存在主觀偏倚。我們?cè)噲D通過(guò)隨機(jī)分配所有圖像、至少間隔2～3周進(jìn)行重新勾畫(huà)來(lái)減少此偏倚。

綜上所述，基于4D-CT圖像的影像組學(xué)模型可用于鑒別甲狀旁腺腺瘤/增生與頸部淋巴結(jié)，是一種有效的定量分析方法。基于靜脈期的影像組學(xué)模型顯示出最好的診斷效能，而基于平掃期的影像組學(xué)模型或可為復(fù)雜情況的患者提供替代選擇；考慮到減少輻射劑量，延遲期掃描可被省略。