4D-CT影像組學模型鑒別甲狀旁腺良性病變與淋巴結的應用初探

蘇童，陳鈺，趙倫，李秀麗，王曼，劉春曉，朱振宸，劉昊喆，張竹花，胡亞，廖泉，邢小平，金征宇

原發性甲狀旁腺功能亢進癥是一種常見的內分泌疾病，多因甲狀旁腺腺瘤或良性增生所致，以甲狀旁腺激素分泌過多為特征，主要治療方式為手術切除異常甲狀旁腺組織。甲狀旁腺腺瘤與增生雖然在病理學上表現不同，但均為良性結節，且對其臨床治療方法相似。隨著影像診斷技術的發展，對病灶的術前定位更精確，微創甲狀旁腺病變切除術成為大多數病例的首選治療方法，術后并發癥更少。因此，術前影像學檢查對甲狀旁腺病變的準確定位和診斷具有重要作用。

對責任病灶的準確定位以及對甲狀旁腺區結節的準確定性(與淋巴結或異位甲狀腺組織的鑒別等)是甲狀旁腺疾病影像診斷的主要挑戰。99m锝-甲氧基異丁基異腈(99mTc-sestamibi，99mTc-MIBI)顯像和甲狀旁腺超聲檢查是診斷甲狀旁腺疾病的常規影像學方法，但存在相應的局限性：如果病灶沒有典型的高攝取，MIBI顯像很難精確定位病灶；超聲診斷高度依賴于操作者的經驗和技術，且僅限于通過形態學特征區分甲狀旁腺結節與頸部淋巴結。在MIBI顯像和超聲診斷困難或無法獲得一致性結論時，CT通常作為替代影像學檢查方法[1]。2006年，Rodgers等[2]引入了4D-CT掃描方案并對其進行了廣泛的研究。在甲狀旁腺病變術前診斷方面，4D-CT的敏感度為70%～90%，與MIBI顯像和超聲相當；而在MIBI顯像和超聲診斷困難的復雜病例或復發性病變中，4D-CT具有明顯的診斷優勢[3]。甲狀旁腺病變是富血供的組織，其4D-CT表現為快速增強和快速廓清的強化模式，不同于頸部淋巴結。鑒于甲狀旁腺解剖位置的特點及異位甲狀旁腺的好發部位[3]，主要應與位于甲狀腺周圍及上縱隔區域的頸部VI和VII區小淋巴結進行鑒別。但是，并非所有的甲狀旁腺腺瘤均表現為典型的、不同于頸部淋巴結的快速增強和快速廓清的強化模式，若是不能意識到此強化特點的異質性，不可避免會漏診誤診的結果[4]。因此，除了增強模式外，若能綜合整個病變的影像學數據建立預測模型，或可為甲狀旁腺疾病的影像學鑒別診斷提供客觀的輔助診斷信息。

影像組學是一種新興的圖像處理方法，通過提取高通量的定量特征來建立合適的模型，以輔助疾病診斷、治療效果評估和預后預測。已有研究表明，CT影像組學對于頸部淋巴結病變具有一定的診斷優勢和預測價值[5-6]。基于4D-CT鑒別甲狀旁腺腺瘤或增生與頸部淋巴結的定量方法的相關研究較少，CT影像組學模型具有應用前景。因此，本研究旨在探討基于4D-CT的影像組學模型在鑒別甲狀旁腺病變與淋巴結方面的診斷效能，同時對基于單期CT與多期CT圖像的組學模型的診斷效能進行比較。

材料與方法

1.病例資料

本研究獲得本院倫理委員會批準。回顧性搜集2014年9月-2019年1月在本院診斷為原發性甲狀旁腺功能亢進的105例患者的病例資料。所有患者術前行MIBI顯像和甲狀旁腺超聲檢查，但在病變診斷上未獲得陽性或一致性結果，隨后行4D-CT檢查。納入標準：①術前4周內行標準的甲狀旁腺4D-CT平掃和多期增強掃描；②在我院行手術切除并具備完整的病理學報告，病理診斷結果為甲狀旁腺腺瘤或增生；③4D-CT圖像資料完整且圖像質量良好、無明顯偽影。最終共80例符合條件的患者被納入后續分析，具體步驟和流程詳見圖1。

圖1 本研究的流程圖。

2.CT圖像采集

使用Siemens Somotom Definition Flash雙源CT機，采用標準化掃描方案，掃描期相包括平掃、動脈期、靜脈期和延遲期。患者取仰臥位，掃描范圍自顱底至氣管分叉水平。掃描參數：實時動態曝光劑量調節(CARE Dose 4D)技術(參考管電流為165 mA)，120 kV，層厚4.0 mm，層間隔4.0 mm，螺距0.9，視野259 mm×259 mm。掃描參數值均符合2020年版《頭頸部CT檢查和輻射劑量管理專家共識》推薦[7]。經肘前靜脈以3.0 mL/s的流率團注90 mL對比劑優維顯(370 mg I/mL)，動脈期、靜脈期和延遲期增強掃描的延遲時間分別30、65和115 s[8]。CT檢查的有效劑量為7.44～12.07 mSv，平均(9.10±1.25) mSv，與文獻報道的數值范圍基本一致[8-9]。

3.影像組學特征提取

首先，由兩位分別有5年和10年頭頸部影像診斷經驗的放射科醫師在不知曉臨床信息的前提下，在每例患者的各期CT圖像上在甲狀旁腺結節(包括腺瘤和增生腺體)內手動勾畫感興趣區，逐層勾畫結節的實性成分，避開囊變或壞死區域，獲得結節的容積感興趣區(volume region of interest,VOI)。同時，選擇同側頸部II區的一個淋巴結作為自身對照，淋巴結的選擇由兩位放射科醫師共同協商決定。淋巴結的選擇標準是短徑在4～7 mm，卵圓形或橢圓形，邊界清晰，密度及強化均勻。淋巴結VOI的獲取方法與甲狀旁腺結節一致。

將勾畫了VOI的原始圖像上傳至在線分析平臺(www.research.deepwise.com)。首先對數據進行重采樣以抵消空間分辨率不一致帶來的干擾，然后采用小波變換算法進行濾波以提高信噪比。然后，使用PyRadiomics工具，自每個VOI中提取1262個影像組學特征。這些特征分為3類：(1)一階特征(描述圖像強度)；(2)形狀特征(描述腫瘤的二維和三維形態)；(3)紋理特征(描述腫瘤的內部和表面紋理)，本研究中主要包括灰度共生矩陣、灰度大小帶矩陣、灰度游程矩陣和灰度相關矩陣四大類相關參數。

此外，自所有病例中隨機選取30例患者，由兩位放射科醫師按上述感興趣區勾畫方法，獲得每例患者每一期相的VOI并提取其紋理參數，對兩位醫師提取的組學特征值的一致性進行評估(觀察者間)；每位放射科醫師在2～3周后重復第一次的步驟，對2個時間點提取的組學特征值進行一致性評價(觀察者內)。一致性評價采用組內相關系數(intraclass correlation coefficient,ICC)，ICC>0.75為一致性良好。

4.特征選擇和影像組學模型的建立

在每個單獨期相或其組合的基礎上，使用L1-based的方法對提取的組學特征進行篩選，選擇系數非零的特征，并計算logistic回歸積分得到影像組學特征系數。基于篩選的組學特征，采用L1正則化的Logistic回歸分析分別建立相應的影像組學模型。正則化參數包括penalty l1、C=0.15、擬合截距=true。

5.影像組學模型的評價

在10倍交叉驗證中，基于每個獨立交叉的測試結果，聯合計算得到各個影像組學模型診斷效能指標，評估和比較每個期相及其組合之間的效能差異。采用受試者工作特征(ROC)曲線分析每個組學模型的診斷效能，計算曲線下面積(AUC)及模型預測的符合率、敏感度、特異度、陽性預測值和陰性預測值。

采用Hosmer-Lemeshow檢驗，在訓練組和驗證組中創建校準曲線，來反映影像組學模型預測概率與病理診斷結果的一致性[10]。為了評估影像組學特征的明顯增量效用，通過決策曲線分析來評估影像組學模型的臨床實用性，決策曲線分析是通過估算該組隊列中閾值概率范圍內的凈收益來進行的[11]。

6.統計學分析

使用IBM SPSS Statistics 22.0統計學分析軟件。各組之間組學特征值的差異采用Mann-WhitneyU非參數檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。對符合正態分布的計量資料以平均值±標準差的形式表示，不符合正態分布的計量資料以中位數(最小值～最大值)表示。

結 果

1.臨床資料

本研究共納入80例甲狀旁腺單發結節患者，男24例，女56例，年齡14～78歲，平均(54.0±13.3)歲。其中，10例(12.5%)為甲狀旁腺結節樣增生，70例為甲狀旁腺腺瘤；12個(15%)結節內有囊變區。本組中甲狀旁腺結節(n=80)和同側II區淋巴結(n=80)的平均最大直徑分別為11.40(5.83～32.80)和8.94(4.47～21.63) mm，差異有統計學意義(Z=-4.945，P<0.001)，平均體積分別為599.75(116.71～7831.21)和267.58(69.42～1458.63) mm3(Z=-5.368，P<0.001)。

根據Perrier等[12]提出的甲狀旁腺結節位置分區方法，本組中80個甲狀旁腺結節的位置分布見表1。左側結節多于右側結節。有52.5%甲狀旁腺病變位于D、E和F區，即甲狀腺后下方和前上縱隔(圖2)，容易與小淋巴結相混淆，因為頸部淋巴結也常見于這些部位。

表1 甲狀旁腺病變的Perrier定位 /個

2.影像組學特征

從4D-CT每期圖像上分別提取了1262個影像組學特征。表2列舉了每個期相所篩選影像組學特征的回歸系數。基于每個單獨期相的四個模型中回歸系數絕對值最大的特征分別是original_firstorder_Mean、wavelet-LLL_firstorder_RootMeanSquared、wavelet-LLL_firstorder_Median和wavelet-LLL_firstorder_RootMeanSquared。

表2 基于各期圖像篩選的有鑒別價值的影像組學特征及其回歸系數

一致性分析結果顯示，基于各期圖像篩選的影像組學特征的觀察者間和觀察者內一致性均較好，ICC的取值范圍分別為0.788～0.908和0.871～0.986。

3.影像組學模型的診斷效能

在訓練組和驗證組中，基于每個期相及其組合建立的影像組學模型的診斷效能指標值見表3，AUC散點圖見圖3。所有影像組學模型鑒別甲狀旁腺腺瘤/增生與淋巴結的AUC和符合率均較高。訓練組中，四期聯合的組學模型的AUC最大，達0.962，相應的鑒別診斷符合率為0.873、敏感度為0.813、特異度為0.933；驗證組中，基于靜脈期的影像組學模型的各項診斷效能指標值最大，AUC為0.904，診斷符合率為0.835。

表3 基于各期相及其組合的影像組學模型的診斷效能指標值

基于每個單獨期相及其組合的影像組學模型的校準曲線見圖4。在訓練組和驗證組中各影像組學模型預測甲狀旁腺病變的概率與病理結果之間均具有良好的一致性(P值范圍分別為0.115～0.424和0.133～0.778)。在驗證組中，基于靜脈期和基于平掃+動脈+靜脈期的影像組學模型顯示出相對較好的一致性。

基于每個單獨期相及其組合的影像組學模型的決策樹曲線(反映鑒別診斷能力)見圖5。決策曲線分析結果顯示，在訓練組的閾值概率的大部分范圍內，基于多期相的模型比基于單獨期相的模型在鑒別甲狀旁腺腺瘤/增生與淋巴結方面獲得了更大的凈效益；在驗證組中，基于平掃期和靜脈期的模型具有相對最佳的凈效益。此外，基于延遲期的模型在大多數閾值概率范圍內的凈效益最低。

討 論

該回顧性研究結果表明，基于4D-CT的影像組學模型可作為鑒別甲狀旁腺腺瘤/增生與頸部淋巴結的一種新型定量分析方法，且具有較高的診斷準確性，有助于甲狀旁腺疾病的術前診斷；基于增強掃描靜脈期的影像組學模型的診斷效能最高。在臨床實踐中，平掃期和動脈期在識別病變與周圍組織結構之間的關系方面也提供了大量參考信息。因此，考慮到減少輻射劑量，而鑒于延遲期掃描未能顯示出更高的診斷效能，臨床實踐中可考慮不進行延遲期掃描。

與MIBI顯像和超聲相比，4D-CT在甲狀旁腺腺瘤定位診斷方面的敏感度可達55%～87%[8,13]，尤其是在復雜病例中更具優勢。盡管4D-CT在甲狀旁腺疾病術前診斷中的應用越來越普遍，但多期CT掃描的輻射劑量問題值得思考。有學者認為，單期CT掃描在定位診斷方面的準確性并不亞于多期CT掃描，尤其是對于在動脈期表現出獨特的快速早期強化特點的病灶。有學者對傳統4D-CT掃描的優化進行了一系列探索，并在甲狀旁腺病變的鑒別診斷方面取得了良好的效果[8,14-17]。但是，目前尚未見對于甲狀旁腺腺瘤和淋巴結鑒別方面最佳掃描方案進行探討的文獻報道。

在多期掃描中，動脈期對富血供腺瘤與淋巴結的鑒別診斷價值最大、診斷準確性最高。本研究結果也顯示出相似的結果，基于單一動脈期的影像組學模型獲得了良好的鑒別診斷能力。但值得注意的是，與單純動脈期相比，聯合多期掃描建立的診斷模型，大多數診斷效能指標值都有所提高，提示經影像組學方法處理提取的CT圖像定量數據的聯合診斷具有附加價值。

本研究結果顯示，基于常規影像的增強模式可能不再是單一的參考指標，在影像組學分析中，其它的病變特征，如本研究結果顯示在影像組學特征中小波特征則更具權重。此外，以往的研究大多采用定性分析的方法，依賴于對多期掃描中病變強化模式的主觀分析，主觀偏倚較強。本研究結果顯示，基于單一靜脈期的影像組學模型的AUC值(0.904)最大，相應的診斷符合率為0.835、敏感度為0.886、特異度為0.785。我們認為上述結果是合理的，因為無論是甲狀旁腺結節還是淋巴結的強化，在靜脈期比動脈期更加均勻，基于靜脈期建立的診斷模型可以充分反映病變整體的異質性。此外，動脈期存在的鄰近頭頸部靜脈的放射狀偽影以及病變內囊性成分等均會增加病灶分割的難度。影像組學特征(如強度、形狀、紋理或小波特征參數)可以提供關于病變異質性的定量數據，與病灶的其它特征(如大小、強化程度等)是不同的且具有互補性，并提供了一種客觀的定量描述方法。

此外，基于平掃期的影像組學模型亦具有相對較高的診斷效能(訓練組：AUC=0.950，符合率=0.877；驗證組：AUC=0.892，符合率=0.815)。因此，對于不能進行增強CT檢查的患者，如既往有對比劑過敏史、嚴重腎功能衰竭或對輻射劑量存在顧慮的患者，CT平掃也能成為一種有價值的選擇。

此外，本研究結果顯示基于延遲期或延遲期與其它期聯合的影像組學模型并沒有獲得更好的診斷效能，出于減少輻射暴露劑量的考慮，筆者認為在臨床實踐中可不進行延遲期的掃描。一些機構將掃描方案調整為3期，不再進行延遲期掃描，結果顯示對甲狀旁腺腺瘤定位診斷的敏感度并無明顯降低[16,18]。

本研究存在一定的局限性。首先，本研究為單中心回顧性研究，樣本量相對較小，因此對研究結果需結合臨床實際進行謹慎解讀。但是，本研究中采用的是標準4D-CT掃描方案，在大型醫療機構中普遍應用[19]，這使得未來進行多中心大樣本量的前瞻性研究成為可能，從而可進一步驗證本研究獲得的初步結果。第二，本研究的入組患者均為首診且術前MIBI顯像與超聲檢查結果無一致性結論的患者，而對于4D-CT掃描更具診斷優勢的，尤其是頑固性/復發性疾病或多發病灶的復雜病例，在此尚未涉及，值得進一步研究。第三，本研究中選取的是甲狀旁腺病變同側的II區良性淋巴結作為自身對照，而未選取與甲狀旁腺位置更接近的Ⅳ、Ⅵ或Ⅶ區淋巴結，是因為這些部位的淋巴結通常很小，勾畫VOI存在困難，且容易受到頸部靜脈對比劑偽影的干擾。影像組學方法是通過分析VOI的內部特征信息，提取淋巴結的一致性數據，不因位置改變而受到影響，因此筆者認為選取II區淋巴結也是合理的。第三，所有病灶分割都是由相同的放射科醫師來完成的，可能會存在主觀偏倚。我們試圖通過隨機分配所有圖像、至少間隔2～3周進行重新勾畫來減少此偏倚。

綜上所述，基于4D-CT圖像的影像組學模型可用于鑒別甲狀旁腺腺瘤/增生與頸部淋巴結，是一種有效的定量分析方法。基于靜脈期的影像組學模型顯示出最好的診斷效能，而基于平掃期的影像組學模型或可為復雜情況的患者提供替代選擇；考慮到減少輻射劑量，延遲期掃描可被省略。