基于CT增強影像組學模型預測甲狀腺乳頭狀癌頸部淋巴結轉移

劉妮，謝元亮，黃增發，王翔

甲狀腺惡性結節的發病率呈逐年上升趨勢，手術切除為主要治療方式[1]，多數研究者認為頸部淋巴結轉移(cervical lymph node metastasis,CLNM)是甲狀腺乳頭狀癌(papillary thyroid carcinoma,PTC)復發及遠處轉移的高危因素[2]。因此，術前準確檢出CLNM對選擇治療方案、評估預后有重要價值。超聲是甲狀腺術前檢查的常規方法，但檢出CLNM的敏感性較低[3]。影像學組學作為一項新興技術，可以高通量地從影像數據中提取大量肉眼無法識別的特征信息，對影像數據進行更深層次的挖掘、預測和分析[4]。目前應用影像組學預測甲狀腺癌伴有CLNM的相關研究較少，因此本研究旨在探討CT組學特征對PTC伴有頸部淋巴結轉移的預測價值。

材料與方法

1.研究對象及分組

搜集2019年6月-2019年12月在本院經手術病理證實(無論超聲或CT提示有無淋巴結轉移，均行可疑區域頸部淋巴結清掃術，術后獲取病理檢查結果)且行CT增強掃描的甲狀腺結節患者的病例資料。納入標準：(1)為避免因設備不同造成圖像參數和質量等的差異，僅納入使用Siemens雙源CT機進行檢查的患者；(2)為避免甲狀腺多個或彌漫性結節影響對責任病灶的確定，僅納入甲狀腺內僅單個結節灶的患者；(3)為避免不同病理學類型的生物學及影像學差異，僅納入病理證實為PTC的患者。排除標準：(1)結節長徑小于1 cm；(2)CT圖像偽影較大，影響對甲狀腺結節的形態觀察和范圍測量；(3)病灶內有大面積鈣化或囊變(鈣化及囊變面積占病灶面積的1/2或以上)。最終納入130例PTC患者，女92例，男38例；年齡27～72歲，平均(60±13)歲；結節直徑1.00～4.23 cm，平均(2.12±0.61) cm；CLNM組65例，無淋巴結轉移(nCLNM)組65例。

2.CT檢查方法

使用Siemens Somatom Definition Flash CT機，掃描范圍自顱底至胸廓入口水平，所有患者行靜脈期增強掃描，經肘靜脈注射非離子型對比劑碘海醇(0.3 mg I/mL)，劑量1 mL/kg，注射流率3.0 mL/s，隨后以相同流率注射30 mL生理鹽水，延遲時間50 s，其它掃描參數：100 keV，自動mAs，二代迭代重建技術，螺距0.984，視野30 cm ×30 cm，矩陣512 ×512，層厚和層間距均為5.00 mm，重建層厚1.25 mm。

3.紋理分析方法

將CT增強圖像(DICOM 格式)導入Mazda 4.6軟件(波蘭Institute of Electronics公司)進行影像組學分析。首先，由兩位高年資主治醫師在腫瘤最大層面手動勾畫ROI，意見不一致時請一位副主任醫師閱片，最終協商確定。自每個ROI提取6大類近300個紋理參數，詳見表1。

其中，直方圖紋理特征為一階紋理參數，灰度共生矩陣(grey-level co-occurrence matrix,GLCOM)、灰度游程矩陣(grey-level run length matrix,GLRLM)、梯度模型、自回歸模型和小波轉換(wavelet transform)類的紋理特征屬于二階及高階紋理參數。然后，使用Mazda軟件提供的3種降維方法，即Fisher相關系數、分類誤差概率和平均相關系數(classification error probability and average correlation coefficients，POE+ACC)及交互信息(mutual information，MI)，分別篩選出能鑒別兩組的10個最佳紋理特征。隨后，分別使用Mazda 軟件中的B11模塊中提供的4種統計方法，包括原始數據分析(raw data analysis，RDA)、主成分分析(principal component analysis，PCA)、線性判別分析(linear discriminant analysis，LDA)和非線性判別分析(nonlinear discriminant analysis，NDA)進一步對紋理特征進行分類和篩選。將不同統計學方法與不同降維方法組合，分別建立相應的影像組學模型，采用錯判率這一指標來描述各個模型的診斷效能，錯判率越小則說明該方法提取的紋理特征在鑒別PTC有無淋巴結轉移中的準確性越高、價值越大。

4.統計學分析

根據Mazda軟件的輸出結果，使用SPSS 25.0統計軟件進行統計學分析，采用Fisher確切概率法(四格表中至少有一個格子的理論頻數<1)對同一種降維方法與不同統計學方法(NDA、RDA、PCA和LDA)組合建立的組學模型、同一種統計學方法與不同降維方法組合建立的模型對CLNM評估所得的錯判率均進行統計學檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

1.最佳紋理特征的篩選

每種降維方法篩選出10個最佳紋理特征，共獲得30個最佳紋理特征，其中21個特征屬于GLRLM類，5種屬于小波轉換類，3種屬于GLCOM類，1種屬于直方圖參數。

在3種降維方法中均被篩選出的紋理特征有游程長度不均勻性45°方向(45 degree run length non uniformity,45dgr_ RLN)、游程長度不均勻性垂直方向(vertical RLN,Vertl_RLN)、垂直方向(Vertl_)灰度不均勻性(grey-level non uniformity,GN)；在3種降維方法中被篩選出2次的紋理參數有水平方向(Horizonl,Horzl)_RLN、135dgr_RLN、Horzl_GN、135dgr_GN、45dgr_GN、小波轉換系數s-2(Wavelet energy with low pass and high pass frequency bands with scale factors 2,WavEnLH_s-2)，前8種屬于GLRLM類參數，最后一項屬于小波轉換類參數。

2.組學模型的判別結果

不同統計學方法與不同降維方法組合下的組學模型(如圖1，以MI降維算法分別與4種統計學方法組合)對PTC合并GLNM的判別結果見表2。分別與4種統計學方法組合，Fisher系數法組學模型的錯判率為3.08%～16.92%，POE+ACC法為3.08%～15.38%，MI法為3.08%～14.68%。四種統計學方法(RDA、PCA、LDA、NDA組合不同降維方法建立的組學模型中，以NDA法的判別結果最穩定，組合3種降維方法的3個組學模型之間的判別結果基本一致，且錯判率最低(3.08%)，敏感度和特異度最高(分別為98.46%和95.38%)。

圖1 Mazda軟件中B11模塊提供的4種統計學方法與MI降維算法組合建立的組學模型的分析結果。數字1(紅色)代表甲狀腺乳頭狀癌伴頸部淋巴結轉移，數字2(綠色)代表甲狀腺乳頭狀癌不伴淋巴結轉移。兩種顏色的數碼字分的越開、重疊越少，提示該方法的鑒別能力越高、誤判率越低。a)RDA；b)PCA；c)LDA；d)NDA。

表2 不同特征分類法的預測結果

3.錯判率的比較

同一種降維方法分別與4種統計學方法組合，所建立的4個組學模型之間錯判率的差異有統計學意義(P<0.05)。而每種統計學方法分別與3種降維方法進行組合，所建立的3個組學模型之間錯判率的差異無統計學意義，RDA、PCA和LDA組對應的P值分別為0.73、0.71和0.87，而NDA組合的3種降維方法建立的組學模型之間錯判率完全相同，均為3.08%。

討 論

頸部淋巴結是PTC發生淋巴結轉移的第一站，又稱為前哨淋巴結。超聲檢查對頸部淋巴結的顯示不佳，而僅通過頸部淋巴結的CT形態學特征來診斷是否發生轉移有較大的局限性。在術前準確診斷PTC有無頸部淋巴結轉移是臨床上一直以來的熱點和難點。有研究結果顯示，PTC有無淋巴結轉移與原發灶的CT形態學特征及病理亞型有關[5-6]。惡性腫瘤的生物學異質性與影像紋理特征的異質性有一定相關性，基于CT或MRI提取的紋理特征可用于評估腫瘤的性質[7]。基于上述研究背景，本研究中應用紋理分析軟件對PTC原發灶的CT增強圖像進行紋理分析，提取CT圖像上大量肉眼無法識別的病灶的特征信息，旨在為臨床術前診斷PTC有無頸部淋巴結轉移提供參考依據。據文獻報道，當ROI的直徑小于1.0 cm時，影像組學分析軟件的準確性會下降[8]。因此本研究中排除了結節長徑小于1.0 cm的病例。

本研究結果顯示，3種紋理特征降維方法的錯判率均較低，檢出敏感度最高可達98%，有文獻報道，超聲新技術(如超聲造影、彈性成像、超聲引導下細針穿刺抽吸細胞學檢查等)在鑒別甲狀腺癌頸部淋巴結轉移的符合率可達92%～97%[9]。黃益龍等[10]報道雙能CT碘圖評估甲狀腺微小乳頭狀癌頸部淋巴結的符合率約75.8%。王嫻等[11]報道多b值DWI鑒別甲狀腺癌甲狀腺外侵犯的陽性預測值約77.6%。與以上幾種方法的結果相比，本研究中采用的影像組學方法的診斷價值并不遜色，提示影像組學在鑒別PTC頸部淋巴結轉移中有一定臨床應用價值。

本研究中利用3種降維方法分別篩選出10個最佳紋理參數，45dgr_RLN、Vertl_RLN、Horzl_RLN、135dgr_RLN、Vertl _GN、Horzl_GN、135dgr_GN、45dgr_GN和WavEnLH_s-2這幾個紋理特征分別出現在2種或3種方法的篩選結果中，除最后一個參數屬于小波轉換類，前8個參數均屬于灰度游程矩陣類。小波轉換和灰度游程矩陣類的紋理參數均屬于二階及高階紋理特征。在30個紋理參數中，僅有1個參數方差(variance)來源于直方圖(一階紋理參數)，表明基于PTC結節CT圖像的二階及高階紋理特征在預測頸部淋巴結轉移中有較大價值，而一階紋理參數的作用有限。Kim等[12]的研究結果顯示，基于PTC原發灶提取的直方圖參數(平均值、標準差、偏度、峰度和熵)對預測淋巴結轉移無效。本研究結果進一步驗證了上述研究結果。謝文君等[13]認為PTC病理組織學亞型與頸淋巴結轉移具有緊密的關系，可能的原因是不同病理組織學亞型，腫瘤細胞的致密性不一，或者伴有CLNM的PTC病灶的代謝較活躍，原發癌灶易發生壞死致腫塊密度不均，而灰度游程矩陣可以反映圖像紋理的粗細程度和不均勻程度[14]，所以在本研究中灰度游程矩陣類別的紋理參數能在一定程度上預測頸部淋巴結轉移，而一階紋理特征不能很好地反映PTC原發灶的空間異質性改變。

目前大多數研究中關于紋理特征的提取是依賴于紋理分析軟件，而對最佳紋理特征進行篩選分析常用的是傳統的、單一的統計學分析方法[15]，這會導致模型的單一性，在一定程度上影響紋理分析的準確性。Mazda軟件自帶4種模型的統計分析方法：線性分類(RDA、PCA、LDA)和非線性分類(NDA)，可以對上述三種降維方法得到的紋理參數進行分析和評判。本研究結果顯示，NDA與3種降維方法組合的組學模型的分析結果穩定，且在各組中錯判率最低，為3.08%。表明非線性分類方法較線性分類方法更有效，錯判率最低，這可能與NDA算法更適用于CT圖像有關。因為CT 圖像數據通常是高維度、非線性數據，而 NDA 的特點是通過選擇使用合適的支持向量機，把非線性、不可分離數據轉化成三維空間分布的、可分離的線性數據[16]。而RDA、PCA、LDA特征分類法是線性變換，在將非線性數據轉換為線性數據方面具有局限性。

本研究中的主要局限性在于僅闡述了CT組學特征在預測甲狀腺癌頸部淋巴結轉移中有一定的預測價值，主要體現在二階及高階紋理參數中，但是沒有進一步探討具體參數的數值、閾值及曲線下面積，離廣泛應用于臨床還有一定的距離。影像組學在甲狀腺病變的研究中，大多數處于對結節良、惡性的判斷，對影像組學在預測甲狀腺癌頸部淋巴結轉移中作用的文獻報道較少，且大多為超聲資料，目前筆者尚未查閱到探討Mazda軟件在相關領域的研究報道，所以筆者先探討Mazda軟件在預測甲狀腺癌淋巴結轉移中是否有可行性，在可行的基礎上，下一步將分析相關參數的數值、計算閾值及曲線下面積，并與傳統影像學方法進行比較，這些工作將在今后研究中逐步開展。