肺惡性黑色素瘤合并肺腺癌1例并文獻復習

胡冠男，陳 雷，周良平，周正榮

1.復旦大學附屬腫瘤醫院閔行分院放射科，上海 200240；

2.復旦大學附屬腫瘤醫院放射科，復旦大學上海醫學院腫瘤學系，上海 200032

惡性黑色素瘤是一種由異常黑色素細胞過度增生引發的高度惡性腫瘤，好發于皮膚和黏膜組織，肺惡性黑色素瘤多為轉移性，表現為周圍肺野小結節，原發肺惡性黑色素瘤極為罕見，也很少出現肺門區較大腫塊類似中央型肺癌的表現。肺惡性黑色素瘤合并肺腺癌更為罕見，尚未見國內外有文獻報道。本文回顧性分析復旦大學附屬腫瘤醫院閔行分院收治的1例肺惡性黑色素瘤合并肺腺癌患者的診療過程，并結合文獻討論，為臨床診療提供參考及幫助。

1 臨床資料

患者，男性，66歲，因“咳嗽、咳痰7個月，頭痛、惡心、嘔吐4 d”于2020年5月4日入院。查體：發育正常，營養中等，精神萎靡，雙肺叩診清音，左上肺呼吸音低，雙肺未聞及明顯干濕啰音，左側肢體肌力Ⅳ級。全身淺表淋巴結無腫大。2020年5月4日患者急診頭顱計算機體層成像（computed tomography，CT）平掃提示，腦內多發高密度占位性病變，懷疑為轉移性病變。患者入院后給予甘露醇、地塞米松脫水降顱壓，血、尿、糞常規檢查顯示正常，肝腎功能及血電解質正常，感染性篩查（-），腫瘤標志物（-）。2020年5月12日肺CT增強提示，左上肺及右下肺腫塊，左肺腫塊為5.5 cm×4.8 cm，右肺腫塊為3.2 cm×2.0 cm，伴雙肺多發實性結節及斑點影，肺惡性腫瘤伴肺內轉移，癌性淋巴管炎可能。2020年5月18日患者進一步行頭顱磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）增強檢查，腦內多發轉移，較大者長徑約2.5 cm。T1WI顯示高信號結節伴低信號環，T2WI顯示混雜低信號結節伴低信號環，T1WI增強病灶明顯強化（圖1）。結合患者腦內高密度病灶、雙肺腫塊及結節影像形態上的差異，臨床考慮雙原發病灶不除外，2020年5月14日行左上肺及右下肺穿刺，術后行病理學檢查，左肺穿刺標本為灰褐色條索狀組織一堆，大小為0.3 cm×0.2 cm×0.1 cm（全）；右肺穿刺標本為灰褐色條索狀組織3根，長0.2～0.3 cm，直徑0.1 cm（全）。左肺為惡性黑色素瘤，右肺為腺癌（圖2）。免疫組織化學檢測，1號蠟塊CK8/18（-），CD45（LCA）（-），HMB45（+），SOX-10（-），TTF-1（-），Ki-67（+3%），Synaptophysin（-），Chromogranin A（-），CD68（KP1）（-）；2號蠟塊CK8/18（+），CK7（+），TTF-1（-），Napsin A（+），SOX-10（-），P40（-），Chromogranin A（-），Synaptophysin（-），Ki-67（欠滿意）。2020年5月19日患者血液基因檢測：表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）19del（+），給予埃克替尼125 mg（每天3次）靶向治療，并于2020年5月21日行全腦放療，計劃照射TD 30 Gy/10 Fx，同時予恩度30 mg（每天1次，第1～10天）靶向治療。患者于2020年6月4日全腦放療結束，2020年6月4日復查肺CT，左肺腫塊為5.8 cm×5.5 cm），右肺腫塊為2.2 cm×1.3 cm，右下肺周圍癌性淋巴管炎較之前明顯好轉。療效評價為部分緩解（partial response，PR）。患者出院后繼續口服埃克替尼靶向治療，于2020年6月7日突發頭暈、嘔吐，入院急診顱腦、胸部CT提示，腦內多發轉移較5月4日進展，右肺腫塊和肺內小結節較之前縮小，左肺腫塊較前略增大。后患者因呼吸中樞抑制搶救無效死亡。

圖1 患者CT及MRI檢查Fig.1 CT and MRI scan of patients

圖2 雙側肺的病理學診斷結果Fig.2 Pathological diagnosis of bilateral lung

2 討 論

2.1 肺惡性黑色素瘤的特征及鑒別

惡性黑色素瘤是源于皮膚、黏膜、眼和中樞神經系統色素沉著區域的黑色素細胞的惡性腫瘤［1］，發病率占惡性腫瘤的1%～3%［2］，肺惡性黑色素瘤與肺腺癌均以咳嗽、咳痰、胸悶為首發癥狀，肺惡性黑色素瘤的發病中位年齡為51歲（45～71歲）［3］，肺腺癌為60歲（30～82歲）［4］。雖在臨床特征、發病年齡上難以鑒別，但在生物學行為模式、影像學表現及病理學特征上存在較大差異。關于肺內黑色素瘤的發生，目前存在3種假說：①機體內存在的黑色素細胞在胚胎形成期向表皮質或真皮質遷移的同時也可向機體內臟器官遷移，導致食管、咽喉、腦、肺等處同樣存在黑色素細胞。② 黏膜下支氣管腺的黑色素細胞化生。③起源于下呼吸道中的多能干細胞向黑色素細胞分化［3］。肺腺癌則大多起源于較小支氣管黏膜分泌黏液的上皮細胞。惡性黑色素瘤發生于肺內極為罕見，轉移性惡性黑色素瘤比原發多。在CT密度及強化程度上，本例患者左上肺及右下肺腫塊具有差異，CT值：（左上肺）平掃為31～44 HU，增強為31～62 HU，輕度強化；（右下肺）平掃為47 HU，增強為87～91 HU，中度強化。在形態學上左上肺腫塊肺窗病灶周圍血管紋理顯示清楚，病灶中心可見支氣管穿行，分支氣管未見明顯受壓征象，縱隔窗病灶輕度膨脹性生長，未對左主支氣管形成明顯推擠壓迫，增強掃描呈中等均勻強化，似“棉團樣”嵌入肺組織中，此種鄰近肺門呈巨大團塊狀影的征象極為罕見，與右下肺腫塊長短毛刺征、衛星灶、支氣管集束征、胸膜牽拉征及空泡征等影像形態截然不同。檢索1994—2019年國內外文獻關于肺惡性黑色素瘤的報道［5-15］，原發性肺惡性黑色素瘤分為外周型和中央型，以外周型多見［11］，田昭儉等［5］研究的21例患者中17例有CT影像資料，16例表現為外周不規則腫塊，僅1例患者表現為肺門部腫塊，且此例肺門部腫塊邊緣模糊，鄰近肺野形成阻塞性肺不張；17例患者中2例可見偏心性空洞，1例腫塊毛糙，3例可見毛刺，1例可見胸膜凹陷，轉移性惡性黑色素瘤以雙肺多發邊緣清晰實性結節多見，而中央型肺部腫塊極為罕見。本例患者的中央型腫塊表現形式較為特別，腫塊大但卻未造成支氣管阻塞征象，邊界清晰。從組織學及免疫學上分析，肺惡性黑色素瘤表現為瘤細胞體積巨大，呈多角形或梭形，細胞大，細胞核圓，有明顯嗜酸性核仁，以細胞質內和細胞間含有黑色素顆粒為特點，HMB45（+）在黑色素瘤中表達較為穩定。本例患者病理學表現為細胞核巨大呈梭形、細胞密集排列，細胞質內和細胞間含有黑色素顆粒，免疫組織化學（1號蠟塊）HMB45（+）特征性表達。肺腺癌可分為輕度異型性和重度異型性。輕度異型性：腫瘤細胞大小和形狀一致或輕度不等，單層排列，顯示出Ⅱ型肺泡上皮或Clara細胞分化。重度異型性：腫瘤細胞細胞核增大、不規則，細胞雖然仍沿肺泡生長，但是呈多層排列或向肺泡內出芽生長［16］，本例患者免疫組織化學（2號蠟塊）CK8/18（+），CK7（+），TTF-1（-），Napsin A（+），SOX-10（-）。兩者病理學檢查所見截然不同。

2.2 惡性黑色素瘤合并肺腺癌伴腦轉移的治療和預后

筆者查閱國內外文獻，惡性黑色素瘤合并肺腺癌同時出現的情形尚未見報道，二者合并出現且伴發腦轉移使臨床治療面臨巨大挑戰。本例患者右下肺腫塊基因檢測EGFR（+），給予埃克替尼125 mg（每天3次）靶向治療，治療后右下肺及肺內衛星病灶明顯縮小。針對顱腦病灶行全腦放療，計劃照射TD 30 Gy/10 Fx，同時予恩度30 mg（每天1次，第1～10天）靶向治療，然而腦部病灶較前進展。患者經治療，左上肺病灶疾病進展（progressive disease，PD），頭顱病灶PD，右下肺病灶PR，兩種轉歸進一步印證患者顱內病灶為惡性黑色素瘤腦轉移病灶。EGFR-酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）治療是晚期EGFR敏感型肺腺癌患者的標準一線治療方案，在治療有效率、延長患者生存期和改善患者生活質量上，都有較為突出的作用［17］。對于惡性黑色素瘤的預后尚缺乏大樣本研究。晚期惡性黑色素瘤采用多靶向聯合治療可降低耐藥性、延長生存期。MEK抑制劑Trametinib、BRAF抑制劑dabrafenib、vemurafenib的上市，為晚期惡性黑色素瘤患者的治療提供了更多可能性。鑒于惡性黑色素瘤及肺腺癌不同的生物學演進方式，惡性黑色素瘤腦轉移較肺腺癌惡性程度更高，本例患者在治療順序上是否應先治療惡性黑色素瘤值得商榷。

3 小 結

肺腺癌與惡性黑色素瘤在生物學行為模式、影像學特征、病理學特征及治療方案上均存在差異，兩者合并出現極為罕見。臨床病史的詳盡收集、影像學全面精準分析及診斷，積極獲得病理學檢查結果，可為臨床治療提供參考，擬定精準的治療方案，對患者行針對性治療，可能有助于延長患者生存期。