血清β2-MG、OPN水平對無癥狀高尿酸血癥并發急性腎損傷的預測價值

李焱，李俊仁，劉巖，徐麗娜，任思思

天津市北辰醫院急診內科，天津300400

高尿酸血癥（HUA）是由于尿酸（UA）排泄障礙或嘌呤代謝紊亂導致血UA水平升高的一種疾病［1］。隨著人們生活方式和飲食結構改變，HUA的患病率逐年上升［2］。急性腎損傷（AKI）是一組以腎功能突發且持續下降的臨床綜合征，能夠對患者腎臟結構和功能造成嚴重影響。據報道，在住院患者中AKI的發生率為1%～20%，其臨床表現為水和電解質紊亂、酸堿平衡失調、氮質血癥、少尿或無尿等［3］。有研究認為，HUA是AKI發生的高危因素之一［4］。但大多數HUA患者并未表現出典型的痛風發作癥狀，容易被忽視，而長期高UA狀態可嚴重損害腎功能。因此，早期診斷無癥狀HUA的臨床意義重大，能夠避免長期高UA狀態引起的腎損傷，降低AKI的發生率。有研究報道，β2微球蛋白（β2-MG）和骨橋蛋白（OPN）是反映無癥狀HUA患者早期腎損傷的敏感指標。但目前鮮見二者對無癥狀HUA并發AKI預測價值的報道。為此，本研究探討了血清β2-MG、OPN水平對無癥狀HUA并發AKI的預測價值。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2018年9月—2020年9月天津市北辰醫院收治的無癥狀HUA患者85例。HUA診斷標準：正常嘌呤飲食狀態下，男性和絕經后女性非同日兩次空腹血UA水平>420μmol/L，絕經前女性>350μmol/L［5］。納入標準：①符合HUA診斷標準；②入院前無痛風發作癥狀；③病歷資料完整。排除標準：①合并高血壓、糖尿病、血液系統疾病、心腦血管疾病者；②伴有原發性或繼發性腎炎者；③入院前1周內服用腎毒性藥物者。以入院48 h內血肌酐（Scr）水平較基礎值增加≥50%為AKI的診斷標準［6］，將患者分為AKI組33例、非AKI組52例。本研究經天津市北辰醫院醫學倫理委員會批準（批準文號：2018064），患者或其家屬知情同意。

1.2 血清β2-MG、OPN檢測 入院次日清晨，采集所有研究對象空腹肘靜脈血4 mL，3 000 r/min離心10 min，留取上層血清，-20℃冰箱保存。待標本成批后，采用免疫膠乳比濁法檢測血清β2-MG，采用ELISA法檢測血清OPN。檢測儀器為全自動免疫生化分析儀。所有操作嚴格按試劑盒說明進行。

1.3 資料收集與分析 通過電子病歷收集所有研究對象人口學資料、血生化檢查資料和尿液檢查資料。人口學資料包括性別、年齡。血生化檢查資料包括血清β2-MG、OPN、TG、TC、AST、ALT、Scr、尿素氮（BUN）、胱抑素C（Cys C）、UA水平。尿液檢查資料包括尿液微量白蛋白（MA）、免疫球蛋白G（IgG）、轉鐵蛋白（TRF）、α1微球蛋白（α1-MG）水平以及尿量和腎小球濾過率（GFR），其中GFR采用改良腎臟疾病飲食方程估算。比較兩組人口學資料、血生化檢查資料和尿液檢查資料。以無癥狀HUA患者是否并發AKI（未并發=0，并發=1）為因變量，以兩組人口學資料、血生化檢查資料和尿液檢查資料中有統計學差異的指標為自變量，納入多因素Logistic回歸模型，分析無癥狀HUA并發AKI的危險因素。采用受試者工作特征（ROC）曲線評估血清β2-MG、OPN水平對無癥狀HUA并發AKI的預測價值。

1.4 統計學方法 采用SPSS19.0統計軟件。計量資料經正態性檢驗和方差齊性檢驗符合正態分布，以±s表示，結果比較采用獨立樣本t檢驗。計數資料比較采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組血清β2-MG、OPN水平比較 AKI組與非AKI組血清β2-MG水平分別為（2.85±0.32）、（2.54±0.25）mg/L，血清OPN水平分別為（29.43±5.12）、（26.45±4.68）ng/mL。AKI組血清β2-MG、OPN水平均高于非AKI組（t分別為4.991、2.758，P均<0.05）。

2.2 無癥狀HUA并發AKI的危險因素分析 AKI組男19例、女14例，年齡45～62（51.28±6.16）歲；非AKI組男24例、女28例，年齡45～60（52.03±6.25）歲。兩組性別、年齡比較P均>0.05。兩組血生化檢查資料比較見表1。

表1 兩組血生化檢查資料比較（±s）

表1 兩組血生化檢查資料比較（±s）

組別AKI組非AKI組tP n 33 52 TC（mmol/L）3.22±0.75 3.15±0.72 0.430>0.05 TG（mmol/L）1.72±0.42 1.64±0.45 0.819>0.05 ALT（U/L）29.83±12.64 29.02±11.48 0.305>0.05 AST（U/L）31.28±8.25 30.56±7.69 0.409>0.05 BUN（mmol/L）14.85±6.22 10.64±5.67 3.213<0.05 Scr（μmol/L）157.36±55.71 102.54±42.83 5.110<0.05 UA（μmol/L）586.79±128.31 528.74±112.45 15.277<0.05 Cys C（mg/L）0.95±0.32 0.82±0.26 2.052<0.05

兩組尿液系列蛋白水平比較見表2。AKI組 尿 量（1.65±0.42）mL/（kg·h），GFR（82.28±19.64）mL/min；非AKI組尿量（1.68±0.53）mL/（kg·h），GFR（93.42±20.61）mL/min。AKI組GFR低于非AKI組（P<0.05），兩組尿量比較P>0.05。

表2 兩組尿液系列蛋白水平比較（mg/L，±s）

表2 兩組尿液系列蛋白水平比較（mg/L，±s）

組別AKI組非AKI組tP n 33 52 MA 26.18±7.12 22.56±6.93 2.322<0.05 IgG 20.45±6.84 17.28±6.57 2.134<0.05 TRF 11.37±4.65 9.24±4.26 2.168<0.05 α1-MG 16.63±6.38 13.65±6.12 2.152<0.05

以無癥狀HUA患者是否并發AKI（未并發=0，并發=1）作為因變量，以人口學資料、血生化檢查資料和尿液檢查資料中有統計學差異的指標為自變量，納入多因素Logistic回歸模型。結果發現，β2-MG、OPN、MA、IgG、TRF、α1-MG、BUN、Scr、UA、Cys C、GFR均為無癥狀HUA并發AKI的獨立危險因素（P均<0.05）。見圖1。

圖1 無癥狀HUA并發AKI危險因素的森林圖

2.3 血清β2-MG、OPN水平對無癥狀HUA并發AKI的預測價值 繪制血清β2-MG、OPN水平單獨或聯合預測無癥狀HUA并發AKI的ROC曲線。結果發現，血清β2-MG水平預測無癥狀HUA并發AKI的曲線下面積（A U C）為0.805（95%C I：0.726～0.884），最佳臨界值為0.29 mg/L，此時其預測無癥狀HUA并發AKI的靈敏度為79.61%、特異度為76.79%、陽性預測值為86.82%、陰性預測值為74.25%；血清OPN水平預測無癥狀HUA并發AKI的AUC為0.758（95%C I：0.682～0.834），最佳臨界值為29.06 ng/mL，此時其預測無癥狀HUA并發AKI的靈敏度為74.28%、特異度為69.52%、陽性預測值為82.64%、陰性預測值為68.93%；血清β2-MG、OPN水平聯合預測無癥狀HUA并發AKI的AUC為0.867（95%C I：0.825～0.909），其預測無癥狀HUA并發AKI的靈敏度為85.42%、特異度為80.37%、陽性預測值為91.92%、陰性預測值為81.56%。血清β2-MG、OPN水平聯合預測無癥狀HUA并發AKI的AUC、靈敏度、特異度、陽性預測值、陰性預測值均高于二者單獨（P均<0.05）。

3 討論

AKI是指由于各種病因導致的腎功能突然惡化、GFR急劇下降的一組臨床綜合征，包括血管性腎臟病、急性腎小球疾病、腎前性氮質血癥、急性間質性腎炎、腎后性梗阻性疾病等［7］。AKI起病急驟、進展迅速，可對患者腎功能造成不可逆性損害，繼而引起慢性腎臟病，最終發展為終末期腎臟病。HUA是一種由于機體腎臟排泄UA功能障礙或嘌呤代謝異常引起的代謝性疾病［8］。隨著人們生活方式和飲食結構改變，HUA的患病率逐年上升［9］。HUA的臨床表現主要為蛋白尿、血尿、關節疼痛等，可并發痛風性關節炎、結膜炎等。有研究表明，HUA是導致AKI發生、發展的獨立危險因素［10］。但大多數HUA患者并未表現出典型的痛風發作癥狀，容易被忽視。因此，篩選能夠準確判斷無癥狀HUA患者早期腎功能變化的特異性指標，對預防AKI發生具有重要意義。

β2-MG是人體淋巴細胞、血小板、多形核白細胞等有核細胞合成并分泌的小分子類蛋白質，廣泛存在于血漿、唾液、尿液、初乳以及腦脊液中［11］。β2-MG在健康人群血液和尿液中水平較低，其水平能夠反映腎小球濾過功能［12］。血漿β2-MG水平上升可直接反映腎小球濾過功能下降，是臨床診斷腎小球病變和早期腎損傷的敏感指標［13］。葉麗紅等［14］研究發現，無癥狀HUA合并AKI患者血清β2-MG水平以及尿液系列蛋白MA、IgG、TRF、α1-MG、視黃醇結合蛋白水平均明顯高于健康志愿者，并且血清β2-MG水平與血清UA水平呈正相關關系，能夠較好地反映無癥狀HUA患者腎損傷程度。何健祥等［15］研究發現，無癥狀HUA患者血清β2-MG水平和尿液MA、IgG、TRF、α1-MG水平均明顯高于健康志愿者，這些指標對無癥狀HUA患者腎損傷發生具有較高的預測價值。OPN是一種廣泛分布于多種組織和細胞的蛋白質，能夠參與組織修復和自身代謝等。有研究表明，血清OPN水平與腎損傷的發生、發展密切相關［16］。YI等［17］研究發現，尿液OPN水平升高能夠提示腎毒性并預測AKI發生。弓曉麗等［18］研究報道，血清OPN水平與IgA腎病患者Hass病理分型、腎功能損傷程度呈正相關關系，由此推測OPN可能參與IgA腎病腎間質損傷過程。但目前血清OPN水平用于預測無癥狀HUA并發AKI的報道較少。

人體β2-MG經腎小球過濾，近端腎小管是其吸收的唯一場所，故健康人群血液β2-MG水平較低。若血液β2-MG水平升高，則提示腎功能損傷。腎小球基底膜的濾過屏障受損，血流動力學改變，濾過膜的選擇性受到破壞，可導致尿液MA、IgG、TRF、α1-MG水平升高。OPN能夠促進炎癥反應發生，加速腎小管損傷，故血清OPN水平升高亦能反映腎功能損傷。分析無癥狀HUA并發AKI的危險因素，有利于臨床制定合理的治療方案，從而降低無癥狀HUA患者AKI的發生風險。本研究單因素分析發現，兩組性別、年齡比較差異均無統計學意義；在血生化檢查資料中，AKI組血清β2-MG、OPN、BUN、Scr、UA、Cys C水平均高于非AKI組，其他血生化指標比較差異均無統計學意義；在尿液檢查資料中，AKI組尿液MA、IgG、TRF、α1-MG高于非AKI組，GFR低于非AKI組，但兩組尿量比較差異無統計學意義。多因素Logistic回歸分析顯示，β2-MG、OPN、MA、IgG、TRF、α1-MG、BUN、Scr、UA、Cys C、GFR均為無癥狀HUA并發AKI的獨立危險因素。本研究采用ROC曲線評估了血清β2-MG、OPN水平對無癥狀HUA并發AKI的預測價值。結果發現，血清β2-MG、OPN水平對無癥狀HUA并發AKI均有一定預測價值，二者聯合時預測價值更高，提示血清β2-MG、OPN均為預測無癥狀HUA并發AKI的敏感指標。

綜上所述，無癥狀HUA并發AKI患者血清β2-MG、OPN水平明顯升高，二者均為無癥狀HUA并發AKI的獨立危險因素；血清β2-MG、OPN水平對無癥狀HUA并發AKI均有一定預測價值，二者聯合時預測價值更高。