阿侖膦酸鈉聯合鈣爾奇D治療COPD合并骨質疏松的療效及對肺功能的影響

劉凌琳 章陳晨 熊瑋

(陸軍軍醫大學第一附屬醫院老年醫學與特勤醫學科，重慶 400038)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一種以持續性、進行性氣流受限為主要特征的疾病〔1〕。骨質疏松(OP)是一種以骨脆性增加、易發生骨折為特點的全身性骨病〔2〕。研究表明(20±58)%COPD患者合并有OP，尤其是中、重度COPD患者，極重度COPD患者出現OP比例高達75%〔3～5〕。COPD作為全球第三大致死性疾病，對患者健康造成巨大危害，合并OP后將進一步影響COPD患者生活質量〔6〕。目前臨床分別關于COPD、OP研究較多，但對COPD患者合并OP治療的研究較少。本研究探討阿侖膦酸鈉聯合鈣爾奇D治療該病的療效及對COPD患者肺功能的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2017年4月至2019年4月于陸軍軍醫大學第一附屬醫院就診的COPD患者80例作為研究對象，其性別、年齡、COPD病程等基礎資料無統計學差異(P>0.05)，見表1。患者均簽署知情同意書，該研究已經醫院倫理委員會批準。納入標準：年齡>65歲者；符合COPD診斷標準且不需機械輔助通氣者〔1〕；符合OP診斷標準且以全身疼痛為主要表現者〔2〕。排除標準：對阿侖膦酸鈉、鈣爾奇D藥物過敏者；近1個月內服用過影響鈣代謝的藥物者；患有甲狀腺疾病者；性激素分泌異常疾病者；患有嚴重心、腦、肝、腎等臟器疾病者；精神疾病者及不能配合治療者。

表1 兩組基礎資料比較

1.2治療方法 對照組常規予以解痙平喘、舒張支氣管、化痰等藥物。同時予以鈣爾奇D(惠氏制藥有限公司，國藥準字H10950030)口服，每次600 mg，1次/d，持續治療6個月。觀察組在對照組基礎上予以阿侖膦酸鈉(北京萬生藥業有限責任公司，國藥準字H20059029)晨起時口服，每次70 mg用300 ml白水送服，服用后半小時內避免躺臥，1次/w。持續治療6個月。

1.3觀察指標 骨密度測量：于治療前后使用XR±600雙能X線骨密度儀(法國Medilink公司生產)進行腰椎、髖部骨密度測定。骨代謝標志物測定：治療前后抽取患者空腹靜脈血，靜脈血分離后采用酶聯免疫吸附試驗檢測骨源性堿性磷酸酶及骨鈣素，使用全自動生化分析儀(山東博科生物產業有限公司生產)測量血鈣、血磷水平。疼痛評分：于治療前后使用視覺模擬評分法(VAS)對患者進行疼痛評分并記錄。肺功能測定：治療前后，測定并記錄患者第1秒用力呼氣容積(FEV1)、最大呼氣流量(PEF)及FEV1與用力肺活量比值(FEV1/FVC)。

1.4統計學方法 采用SPSS23.0軟件進行t檢驗、χ2檢驗。

2 結 果

2.1兩組骨密度比較 兩組治療前腰椎、股骨頸處骨密度差異無統計學意義(P>0.05)。兩組治療后腰椎、股骨頸處骨密度均升高，且觀察組顯著高于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組骨密度比較

2.2兩組骨代謝標志物比較 兩組治療前血鈣、血磷、骨源性堿性磷酸酶及骨鈣素水平比較均無統計學差異(均P>0.05)。治療后，兩組血鈣、血磷、骨源性堿性磷酸酶及骨鈣素水平均升高，且觀察組顯著高于對照組(均P<0.05)。見表3。

表3 兩組骨代謝標志物比較

2.3兩組疼痛評分比較 兩組治療前疼痛評分差異無統計學意義(P>0.05)。治療后兩組疼痛評分均降低且觀察組顯著低于對照組(P<0.05)。見表4。

2.4肺功能測定 治療前，兩組FEV1、PEF、FEV1/FVC比較無統計學差異(P>0.05)。治療后，兩組FEV1、PEF、FEV1/FVC均升高且觀察組顯著高于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組疼痛評分及肺功能比較

3 討 論

COPD是一種常見呼吸系統疾病，不僅對患者呼吸功能產生影響，隨著疾病的發展可累及心、腦、骨骼系統、運動肌群等其他臟器或組織。因此COPD多合并有心血管疾病、代謝綜合征、OP、骨骼肌萎縮及焦慮和抑郁等疾病，即COPD的肺外效應〔7，8〕。尤其是OP可使患者骨脆性增加，同時也增加了發生骨折的風險，嚴重影響COPD患者的生活質量及預后〔9〕。國外對COPD患者進行調查研究發現36%～60%患者合并OP〔10〕。居旭等〔11〕通過對不同分級的COPD患者(根據GOLD指南分級)發生骨量減少、OP的危險因素研究發現，相同年齡的COPD患者骨密度明顯低于健康者；其中2級COPD患者骨密度和健康者無差異，3、4級COPD患者骨密度較健康者降低。另有研究報道，36.5% COPD患者至少會發生一次脊椎骨折，且骨折部位多發于8～12胸椎，影響了患者肺通氣功能和痰排出，從而增加了COPD患者急性加重風險，甚至增加病死率〔12〕。目前COPD患者并發OP的機制尚未明確，但COPD是發生OP的獨立危險因素這一觀點已得到證實〔13〕。臨床研究明確了COPD合并OP的危險因素與以下幾點相關：(1)維生素D缺乏。COPD患者由于長期臥床，較少進行室外活動，日常光照不足，且COPD患者長期缺氧，羥化酶活性降低，使維生素D合成減少，鈣吸收降低〔14〕。(2)糖皮質激素的應用。糖皮質激素通過誘導骨細胞死亡使骨細胞減少、抑制Wnt/β連環蛋白途徑和骨形態發生蛋白2信號系統，從而抑制成骨細胞生成、破壞骨細胞力學感受網及流動體的流動從而影響骨重塑、促進成骨細胞中的Notch1與Notch2基因表達、抑制成骨細胞的增殖與分化、增加相關炎癥因子表達、降低骨保護素表達、抑制破骨細胞凋亡及降低腸道對鈣的吸收、增加尿鈣排出及繼發甲狀旁腺功能亢進、促進骨的吸收等機制導致OP〔15〕。COPD患者長期使用糖皮質激素以減少急性加重的發生，同時也會降低骨密度。(3)吸煙。國內有研究表明吸煙與COPD的發病呈正相關，吸煙同時也是COPD合并OP的獨立危險因素〔16〕。吸煙對OP的影響可能與煙草燃燒后的產物影響成骨細胞的生成、破骨細胞之間的連接、相關基因表達、蛋白酶與抗蛋白酶的平衡失衡及雌激素的分解，從而加快了OP的發生。(4)低氧血癥。低氧狀態下，成骨細胞的增殖與分化受到抑制，刺激破骨細胞介導的骨吸收〔17〕。(5)細胞因子。COPD的發生與慢性炎癥有關，而炎性細胞與炎性介質可直接損傷腎基底膜屏障，使腎小管對鈣的吸收較少、排泄增加，造成鈣磷代謝失衡，導致骨量丟失〔18〕。

阿侖膦酸鈉屬于二膦酸鹽類藥物，是破骨細胞抑制劑，可使破骨細胞介導的骨吸收減弱，其機制是選擇性吸附于骨質，跟隨破骨細胞的破骨作用進入細胞內，抑制破骨細胞內代謝酶而使整個細胞功能受到抑制〔19〕。有臨床研究發現使用阿侖膦酸鈉治療COPD合并OP可緩解骨痛、提高患者骨密度〔20〕。而COPD患者本身存在呼吸肌疲勞，合并OP甚至發生骨折導致胸廓、膈肌活動受限，進一步加重呼吸功能限制性障礙，而疼痛使咳嗽反射、呼吸運動受到抑制，最終影響肺通氣功能。本研究證實改善患者OP有利于改善COPD患者肺功能。袁紅等〔21〕研究也發現使用二膦酸鹽類藥物治療COPD合并OP可改善骨代謝、增加骨密度，還可改善肺通氣功能。

綜上，阿侖膦酸鈉聯合鈣爾奇D治療COPD合并OP可增加患者骨密度、改善骨代謝情況，并能減輕骨痛感，在一定程度上有利于提高患者肺通氣功能。