血清CXCL16、IL-6及IGFBP-4水平與重癥肺炎伴ARDS患者預后的關系

卓劍 陳松 李澤榮 李偉 吳英春

(1萬寧市人民醫院急診科，海南 萬寧 571500；2海南醫學院附屬第一醫院急診創傷ICU；3萬寧市人民醫院重癥醫學科)

急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)被定義為由肺內/肺外原因導致的頑固性低血氧為主要特征的臨床綜合征，在重癥患者中有很高的死亡率〔1〕。在1967年Ashbaugh首次提出這一概念，且在隨后的幾十年中許多國家對其定義和診斷治療進行進一步完善。重癥肺炎是誘發ARDS一個重要原因，其本質是多種炎癥細胞及其釋放的炎癥因子介導的肺部炎癥反應〔2〕，但其具體的發病機制仍不明確。現階段，臨床對ARDS的嚴重程度的評估主要基于氧合指數(PaO2/FiO2)，對其預后的預測主要基于急性生理學及慢性健康評分系統Ⅱ和序貫器官衰竭估計評分等重癥病人評分系統進行〔3〕。若能發現一種臨床上簡便易行的評價指標，對制定不同病情ARDS患者的治療策略及預測患者的預后均有重要意義。研究顯示，趨化因子(CXCL)16是一種重要的免疫調節因子，在急性肺損傷和肺癌中發揮重要作用〔4，5〕。研究顯示，白細胞介素(IL)-6在ARDS大鼠血清和肺組織中的表達明顯升高〔6〕。另外有報道稱，CXCL16、IL-6和類胰島素生長因子結合蛋白(IGFBP)-4在重癥肺炎伴ARDS患者血清中的表達升高，且與患者的不良預后相關〔7〕。本研究旨在分析重癥肺炎伴ARDS老年患者血清中CXCL16、IL-6和IGFBP-4的表達水平及其在評估患者病情嚴重程度及預后判斷中的參考價值。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取萬寧市人民醫院2017年1月至2019年12月ICU中收治的重癥肺炎伴ARDS患者118例，年齡61～78周歲，平均(69.23±5.51)周歲，其中男67例，女51例。根據2012年關于ARDS的柏林新定義，將患者劃分為輕度組29例、中度組68例和重度組21例；根據患者最終結局劃分為生存組94例和死亡組24例。

1.2納入及排除標準 納入標準：①已知患者臨床發病因素或呼吸癥狀新發或加重后1 w內；②PaO2/FiO2≤300 mmHg；③患者胸部X線或胸部CT掃描顯示雙肺致密影，且不能用胸腔積液，肺葉/肺塌陷或結節進行完全解釋；④不能用心力衰竭或體液超負荷解釋患者心力衰竭原因。排除標準：①根據歐洲心臟病學會發布的急慢性心力衰竭診斷指南，排除腦鈉肽(BNP)≥100 ng/L者；②存在嚴重免疫抑制者，如獲得性免疫缺陷綜合征患者、骨髓移植或長期使用免疫抑制藥物者；③年齡<60周歲者；④二氧化碳分壓(PaCO2)>50 mmHg者；⑤患有嚴重心律失常或急性冠脈綜合征者；⑥有明確的肺外原因致ARDS者。

1.3研究方法 回顧性分析各組入院24 h內的相關檢測結果、影像學資料、病史情況和最終結局。其中主要包括體溫、呼吸頻率、脈搏、平均動脈壓、氧分壓(PaO2)、PaCO2、剩余堿、血紅蛋白量(HGB)、紅細胞計數(RBC)、血小板計數(PLT)、白細胞計數(WBC)、C反應蛋白(CRP)水平、CXCL16水平、IL-6水平和IGFBP-4水平。

1.4主要儀器 PICCO檢測儀(德國Pulsion公司)；ABL800血氣分析儀(丹麥Radiometer公司)；PB840呼吸機(美國Covidien公司)；Multiskan Sky全波長酶標儀(美國ThermoFisher公司)；DT480全自動生化分析儀(中國盛世東唐江蘇生物科技有限公司)。

1.5統計學方法 采用SPSS21.0軟件進行t檢驗、單因素方差分析及χ2檢驗。利用受試者工作特征(ROC)曲線明確各指標預判患者的最終結局。采用多元Logistic回歸模型分析生存組與死亡組間用統計學意義的指標以確定獨立危險因素。采用生存分析明確CXCL16、IL-6和IGFBP-4與患者預后的關系。

2 結 果

2.13組一般情況比較 3組年齡和性別比例差異無統計學意義(P>0.05)。隨著病情加重，患者體溫逐漸升高，脈搏次數逐漸增多，PaO2逐漸降低，差異均有統計學意義(均P<0.05)。在呼吸頻率、平均動脈壓、PaCO2和剩余堿水平方面雖有波動，但無統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 3組一般資料比較

2.23組血生化指標及血清CXCL16、IL-6和IGFBP-4水平比較 重度組血清中CRP、CXCL16、IL-6和IGFBP-4水平明顯高于中度組(P<0.05)，中度組明顯高于輕度組(P<0.05)。其余血生化指標雖在不同病情患者血清中的水平，但差異無統計學意義(P>0.05)，見表2。

表2 3組血生化指標及血清CXCL16、IL-6和IGFBP-4水平比較

2.3血清CXCL16、IL-6和IGFBP-4水平與患者預后的關系 ROC曲線提示CRP、CXCL16、IL-6和IGFBP-4區分患者預后結局的最佳切割值分別為109.6 mg/L、14.3 pg/ml、9.3 pg/ml和8.5 pg/ml。以上述最佳切割值為界，將患者分為高表達組和低表達組：生存分析結果顯示，CXCL16、IL-6和IGFBP-4高表達患者在住院期間的死亡率明顯高于低表達患者(P<0.05)，見圖1。死亡組血清中CRP、CXCL16、IL-6和IGFBP-4水平明顯高于生存組(P<0.05)，見表3。多元Logistic回歸分析結果顯示，血清CXCL16、IL-6和IGFBP-4水平是患者死亡的獨立危險因素(OR>1，P<0.01)，見表4。

圖1 血清CXCL16、IL-6和IGFBP-4水平與患者生存率分析

表3 生存組與死亡組血清CXCL16、IL-6和IGFBP-4水平比較

表4 多元Logistic回歸分析

3 討 論

肺是人體的重要器官之一，具有多種生理學功能，肺部功能紊亂會直接影響人體的生命安全。ARDS是以肺泡上皮細胞損傷、肺內毛細血管通透性增高、肺泡腔及肺間質滲出液增多，且常伴有肺泡出血為主要病理特點的綜合征〔8〕。自ARDS這一概念首次提出至今，其病死率一直居高不下，是肺部最危重的疾病之一。重癥肺炎是由肺部嚴重感染所引起的一種嚴重疾病，是呼吸內科中引起ARDS的常見病因。另外隨著患者年齡的增大，其人體功能退化、抵抗力降低和對治療耐受性較差等原因更易誘發ARDS〔9〕。CRP是1941年發現的一種由肝臟合成并可以與肺炎鏈球菌細胞壁C-多糖相結合的蛋白，在機體受到組織損傷或發生嚴重反應時急劇上升〔10〕。目前學者普遍認為血清CRP是一種非特異性的炎癥標志物，雖然在ARDS患者血清中的水平明顯升高，但在ARDS患者生存組與死亡組之間無明顯差異〔11〕。本研究結果顯示，隨著病情的加重，CRP在患者血清內的水平不斷升高，且死亡組血清中的CRP水平要明顯高于生存組，但在后續的Logistic分析中發現血清CRP水平的高低與患者不良預后無明顯聯系。

CXCL是一組由數個氨基酸組成的小分子蛋白質，生物學功能涉及機體多種生理及病理過程，參與免疫系統的分化成熟、免疫監視、腫瘤轉移和炎癥反應等〔12，13〕。CXCL16是由入侵部位的防御性免疫細胞產生的趨化因子之一，主要促進粒細胞的遷移和浸潤，在多種炎癥性疾病和炎癥性腫瘤中發揮作用。先前的研究已經表明CXCL16表達的增加促進了對外周血趨化因子受體CXCR陽性T淋巴細胞的趨化作用，介導了肺部炎癥反應且與病情的嚴重程度相關〔14〕。IL-6作為炎癥反應中的重要細胞因子，是一種在急性炎癥反應中對多種細胞發揮促炎作用的急性時相蛋白，其過度表達可導致多器官、多系統損傷〔15〕。鄭新等〔16〕臨床研究顯示，血清IL-6水平在預測ARDS患者病情中的靈敏度和特意性較高，有益于臨床根據檢測結果制定相應的干預措施，但未對預測患者預后中的參考價值進行研究。IGFBP-4是IGFBP蛋白家族成員之一，最先被確定為預測心臟病和一型糖尿病患者預后和死亡率的生物標志物〔17〕。Chen等〔7〕報道顯示IGFBP-4高表達的ARDS患者住院時間更長，且繼發感染率更高。

總之，血清CXCL16、IL-6和IGFBP-4水平可用于臨床預測重癥肺炎伴ARDS患者病情的嚴重程度，且對患者的預后有較高的參考價值。但由于本研究為回顧性研究，且樣本數量較少，因此可能存在一些不可控因素影響本研究的最終結果。在后續的研究工作中，我們將聯合其他醫院進行多中心大樣本的回顧性研究以完善。