血清同型半胱氨酸水平與腎功能下降：一項基于健康人群的隊列研究

鄒卓群 楊麗娟 錢波 關國躍

同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)是人體代謝過程中產生的一種具有內皮細胞毒性的中間產物。隨著關于Hcy研究的增多，越來越多的研究者發現血清Hcy濃度增高不僅與高血壓、冠心病、糖尿病、腦血管疾病有相關性[1]，與腎功能損傷之間也存在一定的相關性[2]。但目前有關Hcy水平與腎損傷相關性的研究，多集中于臨床確診的有明確引起腎損傷的原發病的患者中，如高血壓腎臟損害、糖尿病腎病等，且多為橫斷面研究。本研究是在健康人群中進行血清Hcy水平與腎功能損傷關系的隊列研究，探索Hcy濃度與腎損傷之間的因果關系。

1 對象與方法

1.1 研究對象 在2015年1月至12月于華東療養院進行健康體檢的人群中，隨機選取18歲以上健康者(表面健康人)組成隊列。排除標準：基線腎小球濾過率(eGFR)＜60 mL/(min·1.73 m2)；確診高血壓；既往有腦卒中、心肌梗死、心力衰竭、冠狀動脈血運重建術、先天性或獲得性心臟疾病史；癌癥；肝病和嚴重的精神障礙；糖尿病；妊娠和哺乳期婦女。2015年共有6 892例符合入選條件的研究對象完成了基線檢查，4 336例(62.91%)參加了3年后第2次隨訪。其中有315例因隨訪數據缺失(如缺失血清肌酐等)未納入分析，最終有4 021例納入分析。

1.2 研究方法 由經過統一培訓的研究人員完成基線和第2次隨訪的數據采集，包括病史、體格檢查、實驗室檢查。病史主要包括性別、年齡、疾病史(高血壓病、糖尿病、冠心病、腦血管病等)、吸煙史、飲酒史。體格檢查包括身高、體質量、體重指數、收縮壓、舒張壓等。實驗室檢查包括：利用BECKMAN全自動生化分析儀測定血清總膽固醇(total cholesterol，TC)、三酰甘油(triglyceride，TG)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、血清肌 酐(serum creatinine，Cr)、血 清 尿 酸(uric acid，UC)、尿素氮等，利用循環酶法測得Hcy。使用CKD-EPI公式估算研究對象的eGFR[3]。將研究對象按血清Hcy水平四分位化分組，分析比較各組之間血清Hcy與腎臟終點的關系。

腎臟終點定義：eGFR＜90 mL/(min·1.73 m2)作為早期腎損傷判斷標準，eGFR＜60 mL/(min·1.73 m2)作為中度腎損傷的判斷標準。腎臟終點定義為出現腎損傷或腎功能快速下降[4][(eGFR 下降＞3 mL/(min·1.73 m2·年)]。

1.3 統計學方法 采用SPSS 20.0統計軟件對數據進行統計分析。正態分布的計量資料用均數±標準差(±s)表示，組間比較采用方差分析或秩和檢驗；計數資料以率或構成比表示，組間比較采用χ2檢驗。Logistic回歸分析用于評估血清Hcy(自變量)與腎臟終點的關系。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 入選研究對象的基線資料比較 最終共有4 021例符合標準納入分析，根據血清Hcy不同水平，將入選者進行四分位化分組，4組人群的基線資料如年齡、性別(男性比例)、吸煙比例、飲酒比例、體重指數、血壓、TG、TC、LDL-C、空腹血糖、尿酸、血清肌酐、尿素氮均隨著血清Hcy水平的升高而增高，差異有統計學意義(P＜0.05)；HDL-C隨著血清Hcy水平的升高而降低，差異有統計學意義(P＜0.05)，見表1。

表1 根據Hcy水平四分位化入選者的基線特征[(±s)，n(%)，M(QR)]

表1 根據Hcy水平四分位化入選者的基線特征[(±s)，n(%)，M(QR)]

注：TG＝三酰甘油，TC＝總膽固醇，LDL-C＝低密度脂蛋白膽固醇，HDL-C＝高密度脂蛋白膽固醇；1 mmHg＝0.133 kPa。

基線特征 總數(n＝4 021) Ⅰ(n＝1 001) Ⅱ(n＝1 008) Ⅲ(n＝1 007) Ⅳ(n＝1 005) F(χ2)值 P值年齡(歲) 47.40±9.78 44.92±9.12 46.95±9.39 48.68±9.66 49.04±10.39 38.39 ＜0.001男性 2 505(62.30) 212(21.18) 565(56.05) 817(81.13) 911(90.65) 1 233.28 ＜0.001吸煙者 940(23.38) 76(7.59) 207(20.54) 315(31.28) 342(34.03) 242.57 ＜0.001飲酒者 647(16.09) 68(6.79) 144(14.29) 207(20.56) 228(22.69) 113.78 ＜0.001體重指數 23.84±2.91 22.75±2.79 23.69±2.89 24.26±2.65 24.66±2.94 260.57 ＜0.001收縮壓(mmHg) 115.80±12.08 111.46±12.67 115.21±12.54 117.75±11.12 118.78±10.99 77.25 ＜0.001舒張壓(mmHg) 69.72±8.52 67.75±8.56 69.27±8.63 70.59±8.19 71.25±8.26 33.98 ＜0.001 TG(mmoL/L) 1.16(0.81～1.73)0.91(0.67～1.33)1.12(0.80～1.71)1.28(0.92～1.88)1.38(0.97～2.00)47.72 ＜0.001 TC(mmoL/L) 5.04±0.88 4.97±0.87 5.02±0.86 5.09±0.87 5.07±0.91 3.49 0.015 LDL-C(mmoL/L) 3.02±0.76 2.90±0.75 2.97±0.74 3.10±0.76 3.10±0.76 17.12 ＜0.001 HDL-C(mmoL/L) 1.29±0.34 1.43±0.35 1.33±0.35 1.23±0.31 1.20±0.34 115.15 ＜0.001空腹血糖(mmoL/L)5.40±0.46 5.35±0.42 5.39±0.46 5.43±0.46 5.43±0.48 6.57 ＜0.001尿酸(mmoL/L) 340.09±85.24 284.32±68.07 331.22±83.17 363.65±78.77 380.91±76.93 305.48 ＜0.001肌酐(μmoL/L) 70.53±13.69 60.07±11.04 68.64±12.74 74.98±11.85 78.40±11.45 468.78 ＜0.001尿素氮(mmoL/L) 5.07±1.07 4.84±1.04 4.97±1.06 5.20±1.02 5.25±1.10 34.43 ＜0.001 Hcy(μmoL/L) 11.53±5.21 7.93(7.21～8.46)9.80(9.38～10.22)11.56(11.09～12.12)14.53(13.40～16.57)1 015.37 ＜0.001基線eGFR(mL/min·1.73 m2)103.11±12.01 108.96±10.34 104.30±11.23 100.71±11.27 98.49±12.44 432.36 ＜0.001

2.2 Hcy升高與腎臟終點的關系 研究對象均隨訪時間3年，共發生1 319例(32.80%)聯合腎臟終點事件，其中腎功能快速下降1 164例(28.95%)，新發早期腎損傷636例(15.82%)，新發中度腎損傷9例(0.22%)。

Logistic回歸分析顯示，與Hcy最低四分位數組(Ⅰ組Hcy＜8.93 μmol/L)相比，Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ組出現聯合腎臟終點事件的風險顯著增加(P＜0.05)，見表2。模型1在校正了年齡、性別、吸煙、飲酒等因素后，差異仍具有統計學意義(P＜0.05)。模型2進一步校正了體重指數、收縮壓、舒張壓、TG、TC、LDL、HDL、空腹血糖、尿酸和尿素氮等因素后，仍具有統計學意義(P＜0.05)。

表2 Hcy水平與聯合腎臟終點的Logistic回歸分析

3 討論

慢性腎臟病(CKD)是目前世界上增長最快的第六大死因，具有患病率高、知曉率低、預后差和醫療費用高等特點，嚴重危害著人類的健康。目前，國內外一些研究發現血清Hcy水平與腎功能損傷之間存在相關性。劉群威等[5]研究發現：動態動脈硬化指數(AASI)異常、高同型半胱氨酸血癥(Hhcy)分別與高血壓患者早期腎功能損害獨立相關，且異常AASI合并Hhcy對高血壓患者早期腎功能損害更顯著。在老年高血壓患者中的研究[6]發現Hcy升高增加了老年高血壓人群發生腎功能損傷的風險，并且腎功能損害發展到終末期時，血清Hcy水平顯著升高，可高于正常值的3～5倍。Wang等[7]研究發現：隨著2型糖尿病早期腎損害患者的血清Hcy水平升高，eGFR逐漸降低。以上研究多著眼于已有高血壓、糖尿病等可明確引起腎損傷的原發病患者中，在沒有可引起腎損害的疾病的人群中，血清Hcy濃度升高與腎功能變化的關系研究不多。有一項研究[2]通過調查天津市干部體檢中部分44～90歲中老年男性血清Hcy水平和腎功能，發現在中年男性Hhcy組中，eGFR平均水平更低，早期腎功能損傷患病率更高；隨著血清Hcy水平升高，eGFR逐漸下降，早期腎功能損傷患病危險度上升。該研究也是一項橫斷面研究，僅提示了血清Hcy水平升高是腎功能損傷的一個重要的危險因素。本研究作為一項隊列研究，分析最終進入隊列的4 021例的基線資料，亦發現健康人群基線eGFR值隨著血清Hcy水平升高而降低，差異在各組間有統計學意義(P＜0.05)。

一項關于高血壓患者的前瞻性研究[8]提示：血清Hcy水平在5～20 μmol/L范圍內與腎功能迅速下降和發生CKD有關。另一項基于3 977名中國農村社區高血壓患者的前瞻性隊列研究[9]表明血清Hcy水平升高與聯合腎臟終點(OR1.40，95%CI：1.13，1.73)顯著相關。這些結果表明：在高血壓人群中，即使Hcy水平低于10 μmol/L，也是發生腎功能受損和CKD的危險因素。本研究的結論顯示，當血清Hcy≥8.93 μmol/L時，基線eGFR逐漸下降，差異在各組間有統計學意義(P＜0.05)。更進一步的是本研究作為在健康人群中開展的隊列研究，結果顯示與Hcy最低四分位數組(I組Hcy＜8.93 μmol/L)相比，隨著血清Hcy水平的升高，健康人群出現聯合腎臟終點(OR：Ⅱ組1.32、Ⅲ組1.71、Ⅳ組2.37)的風險逐級增加(P＜0.05)。在模型1校正了年齡、性別、吸煙、飲酒等因素，模型2進一步校正了體重指數、收縮壓、舒張壓、TG、TC、LDL、HDL、空腹血糖、尿酸和尿素氮等因素后，顯示血清Hcy水平與聯合腎臟終點具有因果關系，差異有統計學意義(P＜0.05)。

目前，血清Hcy導致腎功能損傷的機制仍未清楚。動物實驗研究[10]表明，Hcy可通過氧化應激、內質網應激等機制導致腎臟固有細胞損傷及血管內皮功能障礙。有研究[11-12]發現，血清Hcy可能通過介導炎癥、脂肪酸氧化、DNA甲基化、蛋白同型半胱氨酸化等引起腎小球內皮細胞損傷和腎小球硬化。

本研究的特色是在健康人群中進行的隊列研究，樣本量大，有充足的腎臟終點事件。本研究對傳統危險因素，如年齡、吸煙、飲酒、尿酸、血脂等均進行了校正，數據分析的結果支持血清Hcy水平與腎臟終點事件存在因果關系。本研究的不足之處：首先，本研究未測定微量白蛋白尿，其是CKD發生發展的重要標志。其次，本研究未考慮飲食、藥物等影響因素，如葉酸、維生素B6和B12等。最后，根據血清肌酐估計eGFR是基于單個血液樣本，這可能不能充分代表腎功能的變化。

綜上所述，血清Hcy水平是健康人群腎臟病變發生發展的獨立危險因素。今后，可在健康人群中進行血清Hcy水平的篩查，針對高危人群指導并進行積極的生活方式干預，如調整食物攝入成分以及葉酸和維生素B6和B12的補充等。