基于本體的化學藥物知識表示模型構建

秦璐，徐倩，胡超，王安莉，羅愛靜★

(1.中南大學湘雅三醫(yī)院，湖南 長沙 410013；2.中南大學湘雅二醫(yī)院，湖南 長沙 410013；3.中南大學生命科學學院，湖南 長沙 410013；4.中南大學大數(shù)據(jù)研究院，湖南 長沙 410083；5.醫(yī)學信息研究湖南省普通高等學校重點實驗室（中南大學），湖南 長沙 410013；6.移動醫(yī)療教育部-中國移動聯(lián)合實驗室，湖南 長沙 410013)

0 引言

在診斷和治療環(huán)節(jié)中，藥物信息是一個重要要素。藥物研究不斷創(chuàng)新，新藥的種類不斷增多，藥物相互作用復雜。規(guī)模急速增長和內(nèi)容紛繁復雜的藥物信息需要信息領域的專業(yè)人員對其進行收集、存儲、處理、分析等，進而從不同層次反映藥物與不同實體間的相互關系。因此，對藥物信息進行知識表示顯得尤為重要。

本體（ontology）作為一種語義網(wǎng)技術，常用三元組表示兩實體間的關系[1]，可用于對特定領域中的概念及其相互關系進行形式化、規(guī)范化的描述[2-3]，其明確性、共享性、形式化、重用性等特點，有利于知識推理[4]、提高異構系統(tǒng)互操作性[5]等，因而被廣泛用于醫(yī)療領域的知識表示。

因此，本文擬基于本體的思想和方法構建符合中國應用場景的化學藥物信息的知識表示模型，通過引入藥物不良反應發(fā)生的頻率，藥物間的相互作用和配伍禁忌的詳細關系，對患者群體進行劃分等，較為細致地揭示了語義關系，用以支持藥物數(shù)據(jù)的管理和整合。

1 研究現(xiàn)狀

目前，國外已有許多藥物知識表示研究成果。美國國家醫(yī)學圖書館 (National Library of Medicine,NLM) 構建的統(tǒng)一醫(yī)學語言系統(tǒng)(Unified Medical Language System,UMLS) 是一組文件和軟件，匯集了許多衛(wèi)生和生物醫(yī)學詞匯及標準[6]；臨床藥物本體RxNorm，通過品牌名稱、成分、劑型、劑量對通用藥品和品牌藥品進行規(guī)范化表示，支持藥物術語和藥學知識庫系統(tǒng)之間的語義互操作，使得醫(yī)院、藥店等通過計算機系統(tǒng)能夠高效、明確地傳遞與藥物有關的信息[7]?！端幬镒杂冕t(yī)學術語詞典》(MedDRA)是ICH 提供的一個單一的標準化國際醫(yī)學術語，用于在醫(yī)藥產(chǎn)品開發(fā)周期(從臨床試驗到上市后)的所有階段中，對與人類使用的藥品有關的數(shù)據(jù)（如：注冊、文檔和安全等）的監(jiān)管交流和評估[8]。DrugBank 從各個生物醫(yī)學和制藥數(shù)據(jù)庫匯總了藥物的化學、藥理學、制藥藥物數(shù)據(jù)、藥物靶點數(shù)據(jù)等信息，其廣泛的藥物和藥物靶標數(shù)據(jù)使許多現(xiàn)有藥物的發(fā)現(xiàn)和重新利用成為可能，以治療罕見和新發(fā)現(xiàn)的疾病[9]。SIDER(Side Effect Resource)是從藥物包裝說明書中挖掘與上市藥物不良反應相關的數(shù)據(jù)，包括藥物適應證、不良反應發(fā)生頻率、不良反應分類和藥物-靶標關系的鏈接方面的數(shù)據(jù)[10]。國內(nèi)常以字典形式的藥物知識表示如：《中國藥典》[11]《中國藥典臨床用藥須知》[12]《中國藥學大辭典》[13]《當代藥品商品名與別名辭典》[14]等。

隨著對本體研究的不斷深入，國內(nèi)外學者從不同針對點和側重點豐富了對藥物知識表示模型的研究。Liang C 等[15]、沈柳等[16]、康宏宇等[17]從基因組學或藥理學的角度對藥物知識進行表示，揭示了藥物作用的內(nèi)在機制；Grando A 等[18]、李梅等[3]、林鑫等[5]通過本體的方法對藥物不良反應信息進行整合分析，從而減少藥物不良事件的發(fā)生；Chen RC等[19]、Chen SM 等[20]、Wang M 等[21]通過對疾病、藥物、患者及其相關概念和關系的拓展對藥物知識模型進行構建，實現(xiàn)了安全用藥推薦。

2 藥物本體構建過程

本體已經(jīng)得到廣泛應用，常見的構建方法有七步法、骨架法、METHONTOLOGY 法、企業(yè)建模法等方法[22]。綜合分析已有的藥物領域本體構建思路，本文主要借鑒了斯坦福大學醫(yī)學院開發(fā)的七步法，并利用protégé 工具構建化學藥物本體。

2.1 本體數(shù)據(jù)來源

本文數(shù)據(jù)主要來源于《中國藥典》和《中國藥典臨床用藥須知》?！吨袊幍洹吠ǔＪ且运幬锘瘜W成分為基本單元描述其相關信息，包括藥物的中文名字、英文名、拼音、別名、性狀、規(guī)格、貯藏、化學成分及組成等；《中國藥典臨床用藥須知》記錄了合理用藥以及藥物相互作用、使用禁忌等方面的內(nèi)容。除此還利用藥品說明書、抗菌藥物臨床應用相關指南、不同人群的用藥指南、相關文獻、百科知識等進行補充，并通過咨詢專家對藥物本體進行完善。構建流程如圖1 所示。

圖1 化學藥物知識本體構建過程

2.2 確定本體語義類型

2015 年版《中國藥典臨床用藥須知》化學藥和生物制品卷（以下簡稱《臨床用藥須知》）通常包括化學藥物的適應證/禁忌證、不良反應的相關信息、藥物的用法用量、藥物與群體的適用關系。從以往的研究中也可以看出，對藥物知識表示的語義類型通常涉及藥物、疾病、用法用量、特殊群體，因此在這個基礎上抽取5 個相關概念作為一級語義類型，分別為藥物、化學成分、用法用量、疾病與臨床表現(xiàn)、群體，見圖2。

圖2 化學藥物本體一級語義類型

通過對《臨床用藥須知》以及藥品說明書的內(nèi)容進行分析，[用法用量]通常包含劑型、劑量、給藥途徑、用藥頻次、度量范圍、飲食等信息。[適應證]、[禁忌]、[注意事項]中有對包含對疾病、癥狀、過敏患者用藥等信息的描述。[孕婦及哺乳期婦女用藥]、[老年用藥]、[兒童用藥]等反映了特殊群體的用藥，除此之外，還有對肝功能或腎功能不全的患者的用藥調(diào)整。結合相關文獻，分析我國藥物常用指南，確定了28 個二級語義類型。將最后確定的一級語義類型和二級語義類型在protégé 軟件中構建，最后結果如圖3 所示。

圖3 protégé 構建化學藥物本體語義類型

2.3 確定本體屬性

在明確藥物本體語義類型后需定義類的屬性關系，即本體類的對象屬性（object property）和數(shù)值屬性（datatype property）。對象屬性常用于描述類之間的關系，而數(shù)值屬性是對概念的固有屬性的一種描述[5]。

通過對《中國藥典》（2015年版）及相關資料分析，確定“藥物”的數(shù)據(jù)屬性包括通用名、別名、英文名、拼音、性狀、制劑、貯藏、國家藥管平臺YPID、ATC編碼、醫(yī)保通用名庫編碼，“化學成分”的數(shù)據(jù)屬性包括化學名、分子式、化學結構。通過相關文獻以及專家咨詢，確定“群體”的數(shù)據(jù)類型包括體質(zhì)、生活習性、職業(yè)、年齡范圍、性別、情緒、生理狀態(tài)、指標、單位、取值范圍。對象屬性的確定參考RxNorm、ULMS、TCMLs 等藥物知識表達體系，確定了“用藥操作”“成分”“不良反應”“相互作用”“配伍禁忌”“禁忌證”“適應證”“禁忌人群”“適應人群”9 個主要屬性。其中，在《臨床用藥須知》中對[不良反應]的相關描述通常還記錄了不良反應的發(fā)生頻率；對于藥物間的“相互作用”“配伍禁忌”“禁忌證”“適應證”等關系進行詳細擴充，最終構建的20 個對象屬性和23 個數(shù)據(jù)屬性相關信息如表1 所示。

表1 化學藥物本體的屬性

3 添加實例

在protégé 中完成化學藥物本體的構建后，可通過“individual”選項卡，添加實例。受篇幅限制，本研究擬通過添加抗菌藥“阿莫西林膠囊(Amoxicillin Capsules)”的部分知識對該知識表示模型的重要部分進行演示。

“Data property assertions”是實例的數(shù)據(jù)屬性。通過查詢《中國藥典》(2015 年版)等獲取“阿莫西林膠囊”的數(shù)據(jù)屬性，具體設置結果如圖4 所示。

圖4 “Amoxicillin_Capsules”的“Data property assertions”設置

“Types”指這個個體屬于的類。通過對抗菌藥“阿莫西林膠囊”相關信息的檢索，獲取其“FDA 孕婦危險等級”為“B 類”，即妊娠期患者有明確指征時需要慎用（未見到藥物對胎兒的不良影響）；“醫(yī)保分類”為“甲類”，即全保類藥物；“哺乳期用藥危險等級”為“L1”，即該藥哺乳期患者最安全，不會顯著增加嬰兒的副作用，對嬰兒的危害甚微；“處方類別”為“處方藥”，即必須由執(zhí)業(yè)醫(yī)師或執(zhí)業(yè)助理醫(yī)師處方后,才能夠調(diào)配購買的藥物；“抗菌藥物臨床應用分級”為“非限制使用級”，說明該藥物在長期臨床應用中證明安全、有效，對病原菌耐藥性影響較小，價格相對較低的抗菌藥物；“藥物代謝類別”為“肝、腎代謝”。在“Types”中進行設置，具體情況如圖5 所示。

圖5 “Amoxicillin_Capsules”的“Types”設置

“Object property assertion”是對象屬性聲明，通過對象屬性連接另一個個體，刻畫兩者之間的關系。圖6 展示了部分“阿莫西林膠囊”及其相關實體間的關系設置，包括“適應證”“禁忌證”“不良反應”“相互作用”“配伍禁忌”“適應人群”以及“成分”等對象屬性聲明。

圖6 “Amoxicillin_Capsules”的“Object property assertion”設置

由于不同“群體”的“用法用量”可能不一樣，本文通過設置“患者1”和“患者2”兩個個體對其進行揭示。圖7 為“患者1”的屬性設置。治療年齡大于3 個月且體重<40kg 的兒童，用法用量為45mg/kg/日，每12h1 次，在患者無癥狀或已經(jīng)獲得細菌根除證據(jù)的時間之后，應繼續(xù)治療至少48～72h。

圖7 “患者1”屬性設置

圖8 說明“患者2”是“腎功能不全”患者，若腎小球過濾率為10～30mL/min，其用法用量為0.5或0.25g/次，每12h1 次能達到治療目的，在患者無癥狀或已經(jīng)獲得細菌根除證據(jù)的時間之后，應繼續(xù)治療至少48～72h。

圖8 “患者2”屬性設置

通過protégé 中的“OntoGraf”選項卡顯示“阿莫西林膠囊”對不同群體“用法用量”的知識表示如圖9 所示。

圖9 不同群體“用法用量”的知識表示

4 結論

本研究針對我國藥物數(shù)據(jù)信息特點，采用本體的思想和方法構建了化學藥物知識表示模型，通過protégé 軟件實現(xiàn)本體，并以“阿莫西林膠囊”為例，填充了部分相關信息，展示了構建的知識表示模型。本研究構建的化學藥物知識表示模型引入了藥物不良反應發(fā)生的頻率，藥物間的相互作用和配伍禁忌的詳細關系，對患者群體進行劃分等，較為細致地揭示了藥物相關概念的語義關系?；诒倔w的方法可以用于共享和推理，幫助醫(yī)生輔助用藥和安全用藥，為醫(yī)生、患者等提供藥物知識；還可以用于分析藥物及藥物相關實體間的信息，如分析藥物的常用人群、常用用法用量的構成比、發(fā)生最多的不良反應以及不同人群、用法用量等因素與不良反應發(fā)生頻率之間的關系。

在研究過程中還存在著一些不足，對一些權威的、應用廣泛的藥物及相關概念本體的映射不夠，兼容性和協(xié)同性有待增強；語義類型及屬性的提取受主觀影響可能存在一些不準確的問題，模型的一致性、完整性和可操作性有待驗證；對知識模型的展示不夠完全，對“阿莫西林膠囊”的知識表示有部分預設的語義類型或屬性不適用或不存在。今后的研究將針對以上的問題進行更多改進，要加強對藥物及相關概念本體的映射，方便數(shù)據(jù)共享和系統(tǒng)的互操作性；通過專家咨詢等方法，對模型進行多維度的檢驗，不斷完善和改進，增加知識本體的覆蓋面。