白細胞介素-1β、基質金屬蛋白酶-7和多配體蛋白聚糖-1在子宮內膜異位癥中的表達及其意義

許永海 楊慶珣

深圳市寶安區中心醫院檢驗科，廣東深圳 518102

子宮內膜異位癥是育齡婦女常見病多發病，其患率高達10%以上[1]，是由有活性的子宮內膜組織（腺體和間質）種植在子宮內膜以外的位置引起一系列婦科臨床疾病，主要的臨床癥狀為在子宮內膜以外的部位出現、生長、浸潤及反復出血，容易形成結節及包塊，有部分患者最終會引起盆腔疼痛、痛經和不育等，給患者及社會造成沉重醫療負擔[2]。其發病機制比較復雜，并且其臨床復發率比較高[3]，有研究者認為子宮內膜異位癥有可能與自身抗體形成、激素紊亂及炎癥介質水平升高有關[4-5]。白細胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）為天然抗炎因子調控機體的炎癥因子；基質金屬蛋白酶-7（matrix metalloproteinase-7，MMP-7）剪切包括細胞因子、趨化因子等多種非基質底物[6]；多配體蛋白聚糖-1（recombinant syndecan-1，SDC-1）是MMP-7 的重要底物之一，在促進組織修復等方面發揮重要作用[7]。本研究通過檢測IL-1β、MMP-7 和SDC-1 在子宮內膜異位癥患者異位內膜組織和外周血中的表達，旨在探索三者在子宮內膜異位癥發生及發展中的作用及其臨床意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料

隨機選擇2019年1月—2020年12月在寶安區中心醫院住院的100 例活動期子宮內膜異位癥患者作為研究對象，年齡25～45 歲，平均（32.3±6.2）歲，參照腹腔鏡診斷子宮內膜異位癥的評分系統（revised American Fertility Society，r-AFS）的評分分期標準[8]，將研究對象分為輕度組（Ⅰ～Ⅱ期）和中重度組（Ⅲ～Ⅳ期），每組各50 例。納入標準：①均符合《子宮內膜異位癥的診治指南》[9]的相關診斷標準；②患者有病史、臨床癥狀，影像學、腹腔鏡檢查及病理活檢等確診；③均為月經周期規律；④患者各類實驗室檢查及病案資料均完整；⑤參與者均知情同意。排除標準：①合并嚴重的心、腦、肺、肝及腎等疾病者；②合并血液及自身免疫性疾病；③合并精神病及腫瘤；④絕經期后及青春期前；⑤3 個月內使用過生物制劑、糖皮質激素和免疫抑制劑等；⑥放置宮內節育器。同期選取50 例健康女性者作為對照組，年齡25～45 歲，平均（32.4±6.5）歲。各組的一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究獲得醫院醫學倫理委員會審核并批準。

1.2 方法

1.2.1 標本采集與處理 抽取所有入選者空腹靜脈血5 mL，置于生化試管中，然后于37.5℃的水浴箱（HH-600 檢驗科醫用型恒溫水浴箱，上海旌派儀器有限公司）之中水浴30 min，接著置于半徑15 cm，轉速為3500 r/min 的離心機（DT4-1 型低速離心機，由北京時代北利離心機有限公司提供）離心15 min，最后抽取上清血清液及時送檢。

1.2.2 相關因子檢測 IL-1β、MMP-7 和SDC-1 采用酶聯免疫吸附測定（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）法檢測，儀器使用博科全自動酶免BIOBASE2000 分析儀（山東博科科學儀器有限公司），SDC-1 檢測試劑盒和IL-1β 檢測試劑盒由泉州市九邦生物科技有限公司提供，MMP7 檢測試劑盒由上海信裕生物技術有限公司提供，其檢測操作步驟均嚴格按照試劑及儀器說明書進行。

1.3 r-AFS 的評分標準

①Ⅰ期（微小病變）：1～5 分；②Ⅱ期（輕度）：6～15分；③Ⅲ期（中度）：16～40 分；④Ⅳ期（重度）：＞40 分[8]。

1.4 觀察指標

①觀察并比較各組的IL-1β、MMP-7 和SDC-1表達水平；②分析IL-1β、MMP-7 和SDC-1 表達與子宮內膜異位癥r-AFS 評分的關系。

1.5 統計學方法

應用SPSS 20.0 中文版本for Windows 統計學軟件進行數據分析，計量資料用均數±標準差（±s）表示，多組間比較采用F檢驗，兩兩比較采用LSD-t檢驗，相關性分析采用Spearman進行分析，以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 各組IL-1β、MMP-7 和SDC-1 表達水平的比較

三組的IL-1β、MMP-7 和SDC-1 表達水平比較，差異有統計學意義（P＜0.05）；中重度組的IL-1β、MMP-7 和SDC-1 表達水平均高于輕度組與對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）；輕度組的IL-1β、MMP-7和SDC-1 表達水平均高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）（表1）。

表1 各組IL-1β、MMP-7 和SDC-1 表達水平的比較（±s）

表1 各組IL-1β、MMP-7 和SDC-1 表達水平的比較（±s）

組別例數IL-1β（μmol/L）MMP-7（μg/L）SDC-1（μg/L）中重度組輕度組對照組F 值P 值50 50 50 t 中重度組與輕度組比較值P 中重度組與輕度組比較值t 中重度組與對照組比較值P 中重度組與對照組比較值t 輕度組與對照組比較值P 輕度組與對照組比較值36.93±6.23 18.81±3.49 10.32±3.67 35.654 0.009 30.721 0.016 42.151 0.003 27.765 0.017 26.14±4.27 16.39±6.26 9.33±2.34 30.123 0.014 26.324 0.018 34.212 0.012 22.451 0.021 29.83±3.62 13.62±2.38 10.65±1.06 17.123 0.031 16.123 0.038 18.342 0.025 14.654 0.043

2.2 IL-1β、MMP-7 和SDC-1 表達與子宮內膜異位癥r-AFS 評分的關系

相關性分析顯示，MMP-7、IL-1β 和SDC-1 表達與子宮內膜異位癥r-AFS 評分均呈顯著正相關（r=0.85、0.78、0.82，P＜0.05）（圖1～3）。

圖1 MMP-7 表達與子宮內膜異位癥r-AFS 評分的相關性分析

3 討論

圖2 IL-1β 表達與子宮內膜異位癥r-AFS 評分的相關性分析

圖3 SDC-1 表達與子宮內膜異位癥r-AFS 評分的相關性分析

子宮內膜異位癥是育齡婦科非常常見的慢性炎癥性疾病之一，屬于一種雌激素依賴性疾病[10]，其組織學特征是子宮內膜樣組織出現或者種植在子宮腔之外的組織，并能夠與子宮內膜發生類似的月經性周期性生長、增殖與破壞[11]。雖然子宮內膜異位癥為良性疾病，但是在臨床行為學上子宮內膜異位癥具有類似惡性腫瘤種植、易復發、侵襲性和遠處轉移的臨床生物學特點，隨著病情的發展，子宮內膜異位癥晚期有可能會導致不孕癥或者卵巢癌等婦科惡性腫瘤[12]，給現代女性心身健康造成嚴重障礙及影響[13]。目前子宮內膜異位癥的發病機制尚不明確，固在臨床上對子宮內膜異位癥的診斷尚缺少高靈敏度及高特異性的生物標志物，目前臨床診斷該疾病主要依靠腹腔鏡檢查及穿刺病理活檢，這兩種方案均為侵入性操作，其臨床創傷性大，副作用比較大，醫療費用比較貴，因此尋找子宮內膜異位癥高靈敏度和特異性可靠的臨床診斷生物標志物迫在眉睫，對于子宮內膜異位癥的臨床預后評判也至關重要。

促炎細胞因子是導致子宮內膜異位癥損傷產生和加重的主要因素。本研究結果顯示，子宮內膜異位癥患者的IL-1β、MMP-7 和SDC-1 表達量均高于健康對照者，差異有統計學意義（P＜0.05）。IL-1 是體內作用最強的炎癥介質之一，其主要由活化的多種免疫性細胞及血管內皮細胞分泌產生的關鍵性炎癥細胞因子，IL-1 主要有IL-1α 與IL-1β 兩種亞型[14]，分泌型的IL-1β 是IL-1 在體內血液循環中存在的主要形式，具有非常廣泛的生物學作用，在子宮內膜異位癥患者的體內能夠誘導下游幾百種二級炎癥介質的合成與表達，進而對子宮內膜異位癥的炎癥起促進與放大效應，參與子宮內膜異位癥典型的病理損傷進展。細胞外基質降解是子宮內膜異位癥轉移、侵襲、種植和進展的最重要機制，機體通過降解細胞外基質破壞子宮內膜微環境，促進子宮內膜細胞遷移是子宮內膜轉移和種植的常見方式。MMP-7 又稱基質溶解素是基質金屬蛋白酶重要的家族成員，在正常組織中不表達或低表達，與許多腫瘤的轉移、侵襲和種植密切相關[15]，主要是由中性粒細胞與巨噬細胞分泌，MMP-7能有效降解基底膜和細胞外基質中膠原蛋白Ⅳ，可廣泛參與子宮內膜異位組織浸潤以及炎癥細胞的遷移過程。SDC-1 是一種表達于上皮細胞表面的硫酸乙酰肝素蛋白多糖細胞黏附分子，當子宮內膜細胞異位轉移及侵襲時，SDC-1 則從細胞表面脫落，使子宮內膜異位癥患者血清SDC-1 水平明顯高于健康對照者，SDC-1 為基質蛋白提供黏附結合位點，屬于黏附分子整合素跨膜結合蛋白聚糖蛋白成員，增強細胞間的黏附力度，維持細胞表型，抑制細胞的移行，參與細胞的黏附、細胞增殖、血管生成和炎癥反應的調節[16]。本研究結果顯示，隨著子宮內膜異位癥的臨床癥狀加重而患者血清IL-1β、MMP-7 和SDC-1 水平逐漸升高，臨床較重型的患者明顯高于臨床較輕型，IL-1β、MMP-7和SDC-1 表達與子宮內膜異位癥的臨床癥狀r-AFS評分值呈正相關（P＜0.05），提示IL-1β、MMP-7 和SDC-1 是監測子宮內膜異位癥嚴重程度的指標，因此，本研究認為IL-1β、MMP-7 和SDC-1 上調可能促進了子宮內膜異位癥中異位內膜細胞的黏附、轉移、侵襲和種植的過程，血清IL-1β、MMP-7 和SDC-1 三個指標的高表達可能在子宮內膜異位癥的發生發展和侵襲轉移中起著至關重要的作用。

綜上所述，IL-1β、MMP-7 和SDC-1 在子宮內膜異位癥中呈高表達，三者可能相互協同，促進子宮內膜異位病灶的發生和發展。