來氟米特聯合甲氨蝶呤治療活動性類風濕性關節炎78 例的臨床觀察

陳宇航 葉石保 王志文

盡管隨著生物和小分子治療方法的出現,在RA 的治療方面有了更多的藥物選擇,但是數據顯示目前大約只有1/3左右的類風濕性關節炎(rheumatoid arthritis,RA)患者的疾病活動得到充分控制。從1984 年Weinblatt等人首次發表甲氨蝶呤(methotrexate,MTX)治療RA 療效的研究以來的將近40 年里,MTX 一直被認為是一種有效且耐受性良好的人工合成的疾病修飾抗風濕藥物,在RA 的治療中起著重要作用［1］。然而,單用MTX 有時并不能完全緩解患者的臨床癥狀,或僅取得非常有限的治療效果［2］。當使用MTX 單藥治療RA 療效不佳時,國內外指南均推薦聯合應用疾病修飾抗風濕藥物［3］。因此為了避免使用昂貴的生物制劑,許多國家都迫切需要一種高療效、低毒的MTX 聯合療法?；谛滦涂癸L濕藥物來氟米特(leflunomide,LEF)在RA 治療上所呈現的良好臨床療效,LEF 聯合MTX 成為了目前全球范圍內最廣泛應用的RA 治療方案［4,5］。本研究從臨床癥狀、炎癥水平、不良反應等多方面來探討LEF 聯合MTX 治療活動性RA 的臨床效果及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2017 年1 月～2020 年8 月在本院確診的156 例活動性RA 患者,隨機分為對照組和聯合組,各78 例。兩組患者一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05),具有可比性。見表1。診斷標準：晨僵時間>30 min,關節腫脹>3 個,關節壓痛>5 個,血沉(erythrocyte sedimentation rate,ESR)>30 mm/h。排除標準：①合并有明顯的心臟、肝臟、腎臟功能異常者；②合并有感染、腫瘤、血液系統疾病者；③對MTX 或LEF過敏者。

表1 兩組一般資料比較［n(%),］

表1 兩組一般資料比較［n(%),］

注：兩組比較,P>0.05

1.2 方法 兩組患者均給予MTX(通化茂祥制藥有限公司,國藥準字H22022674)10 mg,1 次/周。聯合組同時口服LEF(蘇州長征-欣凱制藥有限公司,國藥準字H20060034)25 mg,2 次/d。療程共24 周。

1.3 觀察指標 記錄兩組患者治療前后的關節癥狀表現,包括關節壓痛、腫脹以及晨僵持續時間等相關數據；檢測和記錄兩組患者治療前后的炎性指標,如超敏C 反應蛋白(high sensitivity C-reactive protein,hs-CRP)和ESR 的變化；記錄和比較兩組患者治療期間的不良反應發生情況。

1.4 統計學方法 采用SPSS22.0 統計學軟件處理數據。計量資料以均數±標準差()表示,采用t檢驗；計數資料以率(%)表示,采用χ2檢驗。P<0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床癥狀改善情況比較 治療前,兩組晨僵持續時間、關節壓痛、關節腫脹比較,差異無統計學意義(P>0.05)；治療后,兩組晨僵持續時間、關節壓痛、關節腫脹均較治療前改善,且聯合組晨僵持續時間短于對照組,關節壓痛、關節腫脹少于對照組,差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組臨床癥狀改善情況比較()

表2 兩組臨床癥狀改善情況比較()

注：與本組治療前比較,aP<0.05；與對照組治療后比較,bP<0.05

2.2 兩組炎癥情況比較 治療前,兩組hs-CRP、ESR水平比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療后,兩組hs-CRP、ESR 水平均明顯下降,且聯合組低于對照組,差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組炎癥情況比較()

表3 兩組炎癥情況比較()

注：與本組治療前比較,aP<0.05；與對照組治療后比較,bP<0.05

2.3 兩組不良反應發生情況比較 兩組不良反應發生率比較,差異無統計學意義(P>0.05)。見表4。

表4 兩組不良反應發生情況比較［n(%),%］

3 討論

RA 是一種臨床常見的自身免疫性疾病,主要以周圍關節受累為主,其常見臨床癥狀包括晨僵、關節腫痛,如未有效治療則后期可以導致關節畸形,甚至喪失功能,對患者的日常生活和工作造成嚴重影響。目前在RA 的治療過程中,一方面需要緩解患者的關節腫痛、晨僵等臨床癥狀,另一方面則需要盡可能地保護關節功能,避免關節畸形,減少殘障［6］。然而,數據顯示在全球范圍內RA 疾病活動的充分控制只是在大約1/3 的患者身上得以實現,這些患者使用人工合成的疾病修飾抗風濕藥物,包括MTX、LEF、羥氯喹和柳氮磺胺吡啶等作為單藥治療或聯合治療［7］。近年來,大量證據表明早期使用人工合成的疾病修飾抗風濕藥物治療RA,可明顯減輕關節發生侵蝕、損傷風險［8］。MTX 是一種葉酸還原酶抑制劑,在用于RA 治療的劑量下對T 細胞增殖幾乎沒有影響,但可以強烈抑制細胞DNA 合成并促進腺苷的釋放,起到抑制淋巴細胞增殖、限制炎癥發展、減緩關節破壞的作用［9］。此外,T 細胞不僅參與細胞免疫,同時參與遲發性超敏反應,兩者均在RA 患者的關節組織損傷中起促進作用。因此有絲分裂原誘導的T 細胞增殖被認為是RA 病理發生的關鍵步驟,而這一過程需要嘧啶的參與。研究發現LEF 可以通過其活性代謝物來抑制二氫乳酸鹽脫氫酶來終止嘧啶的從頭合成途徑,繼而抑制機體釋放白細胞介素-1(IL-1)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等致炎細胞因子。這兩種人工合成的疾病修飾抗風濕藥物具有不同的作用模式,國內外已有多量研究證實［10-14］,MTX 與LEF 聯合治療RA,可以起到協同作用,改善RA 患者臨床癥狀和炎癥水平。然而,Akker 等［15］的一項包括2975 名RA 患者的多中心、觀察性、橫斷面、回顧性安全性研究報告,提示與MTX 單藥治療對比,LEF 與MTX 聯合治療方案雖然可以明顯提高療效,但同時也可增加胃腸道不良事件和肝毒性的風險,LEF+MTX 聯合組19%的患者出現肝功能異常,這高于MTX 單藥治療組12%的患者出現類似情況。本研究的結果顯示,治療后,兩組晨僵持續時間、關節壓痛、關節腫脹均較治療前改善,且聯合組晨僵持續時間短于對照組,關節壓痛、關節腫脹少于對照組,差異有統計學意義(P<0.05)。治療后,兩組hs-CRP、ESR 水平均明顯下降,且聯合組低于對照組,差異有統計學意義(P<0.05)。兩組不良反應情況發生率比較,差異無統計學意義(P>0.05)。

綜上所述,在活動性RA 的治療上,LEF 聯合MTX方案能更好地改善活動性RA 患者的關節癥狀及炎性反應,其臨床療效優于MTX 單藥方案,且不會明顯增加不良反應,值得臨床推廣應用。