雙環(huán)[2,2,1]庚烷-1,4-二胺合成工藝改進(jìn)

蔡青峰，徐龍，姜禮進(jìn)，周魏魏，繆炳林(臺州達(dá)辰藥業(yè)有限公司，浙江 臨海 317000)

0 引言

雙環(huán)[2,2,1]庚烷-1,4-二胺是一種精細(xì)化工中間體，目前主要用途為多功能固化劑，屬于通用型低溫固化劑，國內(nèi)外對其的研究報道較少，更沒有系統(tǒng)的研究。卡里科生命科學(xué)有限責(zé)任公司與艾伯維股份有限公司在2018年共同申請的專利中公布了以雙環(huán)[2,2,1]庚烷-1,4-二甲酸二甲酯為起始物料制備雙環(huán)[2,2,1]庚烷-1,4-二胺鹽酸鹽的方法[1]，反應(yīng)方程式如圖1所示。

圖1 雙環(huán)[2,2,1]庚烷-1,4-二胺合成路線

在上述合成路線中，雙環(huán)[2,2,1]庚烷-1,4-二甲酸二甲酯沒有量產(chǎn)的商業(yè)化來源，不適合作為商業(yè)化生產(chǎn)的起始物料。Signal Pharma等公司在2012年申請的專利中公布了以降冰片烯為起始原料，經(jīng)過氧化反應(yīng)、酯化反應(yīng)、環(huán)合反應(yīng)后得到雙環(huán)[2,2,1]庚烷-1,4-二甲酸二甲酯[2]，反應(yīng)方程式如圖2所示。

圖2 雙環(huán)[2,2,1]庚烷-1,4-二甲酸二甲酯合成路線

日本武田制藥公司等在2014年申請的專利中也公布了以降冰片烯為起始原料，制備雙環(huán)[2,2,1]庚烷-1,4-二甲酸二甲酯的方法[3]，但其收率不甚理想。

降冰片烯廉價易得，是較為理想的起始物料，因此，將結(jié)合上述合成路線可得到目前較優(yōu)的制備雙環(huán)[2,2,1]庚烷-1,4-二胺鹽酸鹽方法，以降冰片烯為起始物料，在三氯化釕/高碘酸鈉體系中氧化得到1,3-環(huán)戊二羧酸，隨后在硫酸作用下與甲醇酯化得到1,3-環(huán)戊二羧酸二甲酯，以正丁基鋰拔氫后與1-溴-2-氯乙烷環(huán)合得到雙環(huán)[2,2,1]庚烷-1,4-二羧酸二甲酯，再使用氫氧化鋰水解得到雙環(huán)[2,2,1]庚烷-1,4-二羧酸后，以疊氮三甲基硅烷作為疊氮化試劑進(jìn)行疊氮化反應(yīng)，經(jīng)過柯提斯重排、水解得到雙環(huán)[2,2,1]庚烷-1,4-二胺鹽酸鹽。該方案中存在以下問題：(1)所用氧化試劑三氯化釕/高碘酸鈉成本較高，工藝操作難度較大，且具有一定的安全風(fēng)險。(2)環(huán)合反應(yīng)得到的雙環(huán)[2,2,1]庚烷-1,4-二羧酸二甲酯收率與純度均較低。(3)柯提斯重排反應(yīng)得到的雙環(huán)[2,2,1]庚烷-1,4-二胺鹽酸鹽顏色較深，需反復(fù)精制才能得到質(zhì)量較好的產(chǎn)物。

1 研究結(jié)果與分析

降冰片烯的結(jié)構(gòu)與環(huán)己烯類似，當(dāng)其被強(qiáng)氧化劑氧化時，雙鍵易發(fā)生斷裂開環(huán)，雙鍵上的兩個碳分別形成羧基。環(huán)己烯可在三氯化釕催化下，被高碘酸鈉氧化開環(huán)形成己二酸，氧化時不影響鄰近碳的構(gòu)型[4]。或以高錳酸鉀為氧化劑氧化成己二酸[5]。也可與臭氧發(fā)生反應(yīng)生成臭氧化合物后，再進(jìn)一步使用氧氣或者過氧化氫等氧化劑處理，得到己二酸[6]。本文認(rèn)為可嘗試以廉價的酸性高錳酸鉀或臭氧等氧化劑替代三氯化釕/高碘酸鈉。通過實(shí)驗考察發(fā)現(xiàn)(如表1所示)，使用高錳酸鉀/硫酸鎂作為氧化劑可達(dá)到三氯化釕/高碘酸鈉的氧化效果。

表1 不同氧化條件下1,3-環(huán)戊二羧酸的純度與收率

在上述合成路線中，1,3-環(huán)戊二羧酸二甲酯環(huán)合制備[2,2,1]庚烷-1,4-二甲酸二甲酯的反應(yīng)難度相對較高，該反應(yīng)首先需要以強(qiáng)堿試劑脫去環(huán)戊環(huán)上C1與C3上的氫，形成強(qiáng)烈極化的有機(jī)金屬C-M化學(xué)鍵，再與1-溴-2-氯乙烷環(huán)合得到雙環(huán)結(jié)構(gòu)。在上述過程中，強(qiáng)堿試劑的脫氫效果對反應(yīng)影響較大，Signal Pharma等公司的專利公布的環(huán)合反應(yīng)采用的是正丁基鋰(n-BuLi)，然而本文在重復(fù)實(shí)驗時所得到的結(jié)果并不理想，收率與純度均較低。在對比了叔丁醇鈉(t-BuONa)、鈉氫(NaH)、二(三甲基硅基)氨基鈉(NaHMDS)、二異丙基氨基鋰(LDA)與正丁基鋰的反應(yīng)結(jié)果后發(fā)現(xiàn)，以二異丙基氨基鋰為脫氫試劑所得到的產(chǎn)物純度與收率均優(yōu)于正丁基鋰。

另外，以疊氮三甲基硅烷作為疊氮化試劑進(jìn)行柯提斯重排反應(yīng)制備雙環(huán)[2,2,1]庚烷-1,4-二胺鹽酸鹽時，由于疊氮三甲基硅烷對水分乃至濕氣敏感，在實(shí)際制備過程中，往往會因為水分進(jìn)入導(dǎo)致產(chǎn)品質(zhì)量大幅度下降。目前常用的疊氮化試劑主要有疊氮鈉、疊氮三甲基硅烷、疊氮磷酸二苯酯。疊氮鈉雖為使用最為廣泛的疊氮化試劑，但其具有爆炸危險性，在生產(chǎn)安全大于一切的當(dāng)下，不再作為首選試劑。因此，建議使用疊氮磷酸二苯酯(DPPA)來代替疊氮三甲基硅烷。DPPA和羧酸在室溫下能夠很溫和的生成酰基疊氮，再經(jīng)加熱重排-水解后得到伯胺，操作簡便，反應(yīng)條件溫和，收率較高，純度更好。

綜上所述，本文對雙環(huán)[2,2,1]庚烷-1,4-二胺鹽酸鹽合成路線進(jìn)行了如下改進(jìn)。以降冰片烯為起始物料，在高錳酸鉀與硫酸鎂體系中氧化得到1,3-環(huán)戊二羧酸(1)，以硫酸/甲醇酯化得到1,3-環(huán)戊二羧酸二甲酯(2)，通過二異丙基氨基鋰拔氫后與1-溴-2-氯乙烷環(huán)合得到雙環(huán)[2,2,1]庚烷-1,4-二羧酸二甲酯(4)，再以疊氮磷酸二苯酯為疊氮化試劑進(jìn)行柯提斯重排反應(yīng)，水解后得到雙環(huán)[2,2,1]庚烷-1,4-二胺鹽酸鹽(5)。

2 實(shí)驗部分

2.1 1,3-環(huán)戊二羧酸(1)

潔凈反應(yīng)瓶中投入500 g純凈水，94.0 g高錳酸鉀(98%，薩恩化學(xué)技術(shù)(上海)有限公司)，8.7 g硫酸鎂，降溫至0～5 ℃；滴加由20.0 g降冰片烯(99%，上海麥克林生化科技有限公司)與20.0 g丙酮配制的溶液，控溫≤5 ℃；滴加完畢，升溫至25～30 ℃，保溫攪拌2 h；保溫畢，抽濾，濾液中加入2 g NaHSO3，滴加80.0 g濃鹽酸調(diào)節(jié)pH至2，加入200 g×3次乙酸乙酯提取；分層，合并有機(jī)層，減壓蒸餾除乙酸乙酯，得到20.2 g白色粉末狀的化合物1，收率60.2%。

2.2 1,3-環(huán)戊二羧酸二甲酯(2)

潔凈反應(yīng)瓶中投入80.0 g甲醇，19.6 g 1,3-環(huán)戊二羧酸(化合物1)，降溫至0～10 ℃，滴加12.2 g濃硫酸，控溫≤10 ℃；滴加完畢，升溫至回流，保溫攪拌15 h；保溫畢，反應(yīng)液濃縮至基本無餾分流出，加入100.0 g乙酸乙酯，滴加30%氫氧化鈉水溶液，調(diào)節(jié)pH至12左右，靜置分層，減壓蒸除乙酸乙酯，得20.9 g黃色油狀物的化合物2，收率90.9%。

2.3 雙環(huán)[2,2,1]庚烷-1,4-二羧酸二甲酯(3)

潔凈反應(yīng)瓶中投入116.0 g四氫呋喃，35.8 g六甲基磷酰三胺(98%，上海麥克林生化科技有限公司)，降溫至-40～-30 ℃，滴加18.0 g二異丙基胺基鋰(2.0 mol/L in THF，薩恩化學(xué)技術(shù)(上海)有限公司)，滴加過程控溫≤-30 ℃，滴加完畢后，再滴加13.0 g 1,3-環(huán)戊二羧酸二甲酯(化合物2)，滴畢，自然升溫至-5～0 ℃，保溫攪拌0.5 h，重新降溫至-40～-30 ℃，滴加12.0 g 1-溴-2氯乙烷(98%，薩恩化學(xué)技術(shù)(上海)有限公司)，滴加完畢，保持-40～-30 ℃繼續(xù)攪拌2 h，升溫至25～30 ℃，并保溫攪拌15 h后，滴加鹽酸調(diào)節(jié)pH至2左右，將反應(yīng)液蒸餾濃縮，加入150.0 g×2次乙醚，提取兩次，合并有機(jī)層，減壓濃縮至基本無溶劑蒸出。濃縮物通過硅膠柱進(jìn)行純化(展開劑：乙酸乙酯/正己烷=1∶10)，得8.0 g白色粉末狀化合物3，收率53.7%，GC檢測純度93.5%。

2.4 雙環(huán)[2,2,1]庚烷-1,4-二羧酸(4)

潔凈反應(yīng)瓶中投入75.0 g乙醇，19.0 g雙環(huán)[2,2,1]庚烷-1,4-二羧酸二甲酯(化合物3)，再加入100.0 g 30%氫氧化鈉溶液，升溫至90 ℃回流，保溫15 h，保溫畢，反應(yīng)液濃縮至基本無餾分流出，加入20.0 g二氯甲烷，攪拌0.5 h，靜置分層，水層滴加鹽酸，調(diào)節(jié)pH至2左右，抽濾，得15.5 g白色粉末狀化合物4，收率93.7%。

2.5 雙環(huán)[2,2,1]庚烷-1,4-二胺鹽酸鹽(5)

在潔凈的反應(yīng)瓶中投入200.0 g甲苯，13.8 g雙環(huán)[2,2,1]庚烷-1,4-二羧酸(化合物4)，21.3 g三乙胺，滴加49.5 g疊氮磷酸二苯酯(98%，薩恩化學(xué)技術(shù)(上海)有限公司)，攪拌2 h，保溫畢，升溫至90～95 ℃，保溫攪拌3 h，降溫至10～20 ℃，滴加114.0 g 37%鹽酸，滴加畢，升溫至60～70 ℃，保溫攪拌15 h，靜置分層，水層減壓蒸餾濃縮至干，加入230.0 g乙腈，降溫至0～10 ℃，攪拌1 h，抽濾，得10.8 g淡黃色粉末的化合物5，收率72.1%，通過GC檢測純度99.0%(安捷倫氣相色譜儀 Agilent 7890B)。

3 結(jié)語

本研究對現(xiàn)有文獻(xiàn)報道的合成雙環(huán)[2,2,1]庚烷-1,4-二胺鹽酸鹽的合成路徑進(jìn)行優(yōu)化，以降冰片烯為原料，經(jīng)氧化、酯化、環(huán)合、水解、重排等反應(yīng)制備，收率基本符合預(yù)期，避免使用高成本物料進(jìn)行合成，成本大大降低，操作難度降低，適合小批量玻璃釜生產(chǎn)。本工藝的總質(zhì)量收率為20%左右，產(chǎn)品純度為99.0%左右。