胎膜早破時間對＜34周早產兒早期結局的影響

張素娥 陳春 陳思齊 林彥青 楊傳忠

南方醫科大學附屬深圳市婦幼保健院1新生兒科，2婦幼醫學研究所（廣東深圳518028）

胎膜早破（premature rupture of membranes，PROM）是指胎膜在臨產前發生自發性破裂，分足月胎膜早破和未足月胎膜早破（preterm premature rupture of membranes，PPROM）。PPROM 是引起早產的主要原因，約占所有早產原因的35.4%［1］。對PPROM 的管理包括終止妊娠和期待治療兩種方案［2］。期待治療可延長孕周、增加胎兒成熟度，但長時間胎膜早破會增加絨毛膜羊膜炎、胎兒窘迫等的發病率，目前胎膜早破時間對早產兒結局的影響仍有爭議［2-3］。有研究認為［4］，延長胎膜早破時間可增加早產兒死亡率及發病率，另一些研究［5-6］卻得出相反結論，而國內的相關研究則集中于28 周以上早產兒［7-8］，未見破膜孕周＜28 周早產兒的相關報道。本研究根據破膜孕周將早產兒分為＜28 周和28 ～ 34 周，通過對比不同胎膜早破時間組早產兒院內死亡、早發型敗血癥及嚴重并發癥等的發生率，探討PPROM 的最佳期待治療時間，為其產前咨詢及臨床管理提供依據，進而改善早產兒結局。

1 資料與方法

1.1 研究對象及分組 選取2016年1月1日至2019年12月31日孕母合并胎膜早破且在我院分娩的出生胎齡＜34 周的單胎早產兒，排除標準：（1）因社會因素放棄治療者；（2）合并嚴重先天缺陷如先天性膈疝、遺傳代謝性疾病、復雜先天性心臟病等。按照胎膜早破時間，分為＜1 d、1 ～ 3 d、3～7 d、7～14 d、≥14 d 五組。根據破膜孕周對早產兒進行分層，分為＜28 周、28～34 周兩層。本研究通過本院醫學倫理委員會批準（深婦幼倫審［2017］71 號）并獲得豁免知情同意。

1.2 資料收集 采用回顧性病例分析的方法，收集并記錄：（1）孕母高齡（＞35 歲）、妊娠期高血壓疾病、妊娠合并糖尿病、破膜孕周、胎膜早破時間、臨床絨毛膜羊膜炎、產前干預（糖皮質激素、預防性抗生素）、分娩方式等。（2）新生兒出生胎齡、出生體重、是否試管嬰，1 min Apgar 評分、院內死亡、新生兒疾病如早發型敗血癥、支氣管肺發育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）、腦室內出血（intraventricular hemorrhage，IVH）/腦室周圍白質軟化（periventricular leukomalacia，PVL）、早產兒視網膜病變（retinopathy of prematurity，ROP）、壞死性小腸結腸炎（necrotizing enterocolitis，NEC）等。

1.3 診斷標準 （1）胎膜早破：指胎膜在臨產前發生自發性破裂［2］。（2）胎膜早破時間：指從胎膜自發性破裂到胎兒娩出的時間。（3）臨床絨毛膜羊膜炎［2］：孕母體溫升高（≥37.8 ℃）、脈搏增快（≥100 次/min）、胎心率增快（≥160 次/min）、宮底有壓痛、陰道分泌物異味、外周血白細胞計數升高（≥15×109/L 或核左移）。孕母體溫升高的同時伴上述2 個或以上的癥狀或體征可診斷。（4）預防性抗生素：孕母在分娩前使用靜脈抗生素治療，且首劑抗生素距分娩時間≥4 h。（5）產前糖皮質激素：孕母分娩前接受足療程地塞米松，即地塞米松6 mg 肌內注射，12 h 重復1 次，共4 次。（6）新生兒疾病的診斷參照《實用新生兒學》（5 版）［1］，其中早發型敗血癥包括臨床診斷及確診的敗血癥；NEC指Bell 分期Ⅱ期及以上的NEC；重癥ROP 指3 期及以上、需治療的ROP。（7）院內死亡：指早產兒住院期間搶救無效死亡或放棄治療時經臨床評估一旦停止治療短期內死亡者。（8）嚴重并發癥：指早產兒存活但伴有一種或一種以上并發癥［中重度BPD、IVH（≥3 級）/PVL、重癥ROP、NEC］。

1.4 統計學方法 采用SPSS 23.0軟件進行統計分析。正態分布的計量資料采用（±s）描述，組間比較采用方差分析；不符合正態分布的計量資料采用M（P25，P75）描述，組間比較采用Kruskal?Wallis秩和檢驗；計數資料以百分比（%）表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher 精確概率法檢驗。采用logistic回歸模型分析院內死亡、早發型敗血癥、嚴重并發癥的影響因素。以P<0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料比較 2016年1月1日至2019年12月31日間共收集符合條件的早產兒528 例，其中胎膜早破時間＜1 d 者94 例（17.8%），1 ～ 3 d者85 例（16.1%），3～7 d者144例（27.3%），7～14 d者106 例（20.1%），≥14 d 者99 例（18.8%）。五組早產兒在孕母預防性抗生素、糖皮質激素使用率及臨床絨毛膜羊膜炎、破膜孕周、剖宮產、出生體重等方面差異有統計學意義（P＜0.05），在孕母高齡、妊娠合并糖尿病、妊娠期高血壓疾病及試管嬰、性別、出生胎齡、小于胎齡兒、生后1 min Apgar ≤7 分等方面差異均無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 不同胎膜早破時間組早產兒的一般資料Tab.1 General conditions of preterm infants in different latency period groups例（%）

2.2 胎膜早破時間對破膜孕周＜28 周、28～ 34 周早產兒早期結局的影響 破膜孕周＜28 周的早產兒共151 例，院內病死率為4%，嚴重并發癥發病率為39.1%。五組早產兒嚴重并發癥、重癥ROP 發病率差異有統計學意義（P＜0.05），其中胎膜早破時間7～14 d、≥14 d組早產兒嚴重并發癥發病率低于＜1 d 組，胎膜早破時間3 ～ 7 d、7 ～ 14 d、≥14 d組早產兒重癥ROP 發病率低于＜1d 組。五組早產兒在院內病死率及早發型敗血癥、中重度BPD、NEC、IVH（≥3 級）/PVL 發病率等方面差異均無統計學意義（P＞0.05），見表2。破膜孕周28 ～ 34 周的早產兒共377 例，院內病死率為0.3%，嚴重并發癥發病率為5.8%。五組早產兒在各結局指標的發病率差異均無統計學意義（P＞0.05）。見表3。

表2 不同胎膜早破時間組破膜孕周＜28 周早產兒的早期結局比較Tab.2 Comparison between early outcomes of preterm infants with PPROM before 28 weeks′gestation in different latency period groups例（%）

表3 不同胎膜早破時間組破膜孕周28～34 周早產兒的早期結局比較Tab.3 Comparison between early outcomes of preterm infants with PPROM 28～34 weeks′gestation in different latency period groups例（%）

2.3 院內死亡、早發型敗血癥、嚴重并發癥影響因素的logistic 回歸分析 分別將院內死亡、早發型敗血癥、嚴重并發癥作為因變量，將產前預防性抗生素、糖皮質激素、胎膜早破時間、臨床絨毛膜羊膜炎、剖宮產、出生胎齡、出生體質量、破膜孕周作為自變量，構建logistic 回歸模型，采用逐步向前法，結果顯示，出生胎齡小是院內死亡、早發型敗血癥、嚴重并發癥的獨立危險因素（OR分別為0.229、0.705、0.499，95%CI分別為0.092 ～ 0.570、0.617 ～0.805、0.432～0.576），而胎膜早破時間并未進入模型；臨床絨毛膜羊膜炎是早發型敗血癥的獨立危險因素（OR=3.835，95%CI：1.797～8.181）。見表4。

表4 院內死亡、早發型敗血癥、嚴重并發癥的logistic 回歸分析Tab.4 Logistic regression analysis of in?hospital mortality，early?onset sepsis and severe morbidity

3 討論

目前研究認為［9-10］，胎膜早破時間與早產兒死亡及發病率相關。延長胎膜早破時間可增加絨毛膜羊膜炎、胎兒窘迫等的風險，但可延長孕周，增加胎兒成熟度，從而降低早產相關的病死率及發病率［3］，而不同胎膜早破時間對早產兒病死率及嚴重并發癥發病率的影響仍不明確。WALKER 等［4］發現，當胎膜早破時間＞28 d 時，早產兒死亡率及發病率升高。PASQUIER 等［5］卻發現在28 ～ 32 周胎膜早破后立即分娩與期待治療兩組早產兒的總體死亡/嚴重并發癥發病率差異無統計學意義。而BLUMENFELD 等［11］則認為胎膜早破時間對不同出生胎齡早產兒死亡率的影響是不一致的，延長胎膜早破時間降低了24～26周早產兒的死亡率，卻增加了28 ～ 32 周早產兒的死亡率。MANUCK等［6］認為，延長胎膜早破時間并不增加早產兒發病率，而出生胎齡及早發型敗血癥才是預測早產兒發病率的因素。本研究發現，不管破膜孕周＜28 周還是28 ～ 34 周，各組早產兒的院內病死率差異均無統計學意義。破膜孕周＜28 周時，早產兒嚴重并發癥的發病率隨胎膜早破時間延長而逐漸減低，7 ～ 14 d、≥14 d 組早產兒嚴重并發癥發病率低于＜1 d 組，考慮可能原因為：（1）＜1 d 組早產兒可能面臨著更為嚴重的母胎情況如胎兒窘迫或明顯的孕母感染癥狀；（2）＜1 d 組早產兒的孕母產前預防性抗生素及糖皮質激素的使用率低，未能充分發揮其保護作用［12-13］；（3）延長胎膜早破時間增加了胎兒孕周，降低了早產相關的發病率。破膜孕周28 ～ 34 周時，各組早產兒嚴重并發癥發病率間差異無統計學意義。對院內死亡、嚴重并發癥的影響因素進行logistic 回歸分析發現，出生胎齡小是院內死亡、嚴重并發癥的獨立危險因素，而胎膜早破時間卻不是院內死亡、嚴重并發癥的獨立影響因素，與PASQUIER 等［5］和MANUCK 等［6］的結論基本一致，即在＜34 周的早產兒中，院內死亡及嚴重并發癥主要與出生胎齡相關，雖然延長胎膜早破時間增加了臨床絨毛膜羊膜炎等的風險，但出生胎齡的增加抵消了延長胎膜早破時間帶來的不利影響。此外，本研究中破膜孕周＜28 周早產兒的院內病死率僅4%，嚴重并發癥發病率僅39.1%，提示該部分早產兒大多是可以存活且不伴有嚴重并發癥的，但與破膜孕周28 ～ 34 周的早產兒（院內病死率、嚴重并發癥發病率分別為0.3%、5.8%）相比仍有很大提升空間，故對于28 周前發生胎膜早破的孕婦，在無妊娠禁忌下建議期待治療≥7 d 以降低嚴重并發癥發病率，加強這部分母嬰的圍產期管理、改善其預后仍是目前產科、新生兒科工作的重點及難點。

胎膜早破與宮內感染密切相關［14］，一方面胎膜早破可能是宮內感染的表現，另一方面，胎膜早破使胎膜失去天然屏障作用，為病原菌入侵提供了機會，故胎膜早破被認為是早發型敗血癥的主要危險因素［14-15］，而延長胎膜早破時間則很可能會增加早發型敗血癥的發病率。研究證實，PPROM 孕婦接受預防性抗生素可大大降低新生兒早發型敗血癥的發病率［12，16］。隨著對圍產期管理重視程度的提高，預防性抗生素在PPROM 孕婦中的使用率逐漸提高，而胎膜早破時間與早發型敗血癥的相關性仍不明確。OCVIYANTI 等［17］、GYAMFI?BANNERMAN 等［18］發現，新生兒敗血癥的發病率隨胎膜早破時間延長而升高，BASER等［19］、BOND 等［20］卻認為，延長胎膜早破時間并不增加敗血癥的發病率，而DRASSINOWER 等［21］發現，當胎膜早破時間≥4 周時，新生兒敗血癥的發病率反而降低，HANKE 等［22］則認為，胎膜早破并不是早發型敗血癥的獨立危險因素，而出生胎齡才是早發型敗血癥的主要影響因素。本研究中，胎膜早破時間≥1 d 時，預防性抗生素使用率明顯提高，而不管是破膜孕周＜28 周還是28 ～ 34 周時，五組早產兒早發型敗血癥的發病率差異均無統計學意義。多因素logistic 回歸分析發現，出生胎齡小及臨床絨毛膜羊膜炎是早發型敗血癥的獨立危險因素，而延長胎膜早破時間并不是早發型敗血癥的獨立危險因素，與大多研究結論一致［19-20，22］。故對于＜34 周的PPROM，建議期待治療，給予預防性抗生素及糖皮質激素、監測母胎狀況，如孕母無感染表現，則無需過度擔心早發型敗血癥的發生，如孕母出現絨毛膜羊膜炎，則需評估胎兒成熟度及早發型敗血癥的風險，適時終止妊娠。

PPROM 與早產有關，可導致新生兒發病率升高，但目前胎膜早破時間與早產相關性疾病發病率的關系并不明確，最佳分娩時間亦有爭議［3］。LORTHE 等［23］將28～32 周的早產兒按胎膜早破時間分為0.5～2 d、3～7 d、8～14 d、≥14 d四組發現，各組早產兒重度BPD、IVH（≥3 級）、PVL、NEC、重癥ROP 的發病率差異均無統計學意義，而BASER等［19］發現，當破膜孕周在24～29 周時，3～7 d 組早產兒重癥ROP 發病率高于8～13 d、≥14 d 組，而各組早產兒BPD、NEC 的發病率差異無統計學意義，在破膜孕周在29 ～ 32 周、32 ～ 35 周時，各組早產兒重癥ROP、BPD、NEC 的發病率差異無統計學意義。本研究中，破膜孕周＜28 周時，＜1 d 組早產兒重癥ROP的發病率高于3～7 d、7～14 d及≥14 d組，而五組早產兒中重度BPD、NEC、IVH（≥3 級）/PVL發病率差異無統計學意義；破膜孕周28～34周時，五組早產兒在中重度BPD、NEC、重癥ROP、IVH（≥3級）/PVL 發病率方面差異均無統計學意義，與大部分的研究結論基本一致［10，19，23］。

綜上，破膜孕周＜28 周時，胎膜早破時間≥7 d可降低嚴重并發癥的發病率，≥3 d 可降低重癥ROP 的發病率；破膜孕周28～34 周時，胎膜早破時間并不影響早期結局不良的發生率。logistic回歸分析提示，出生胎齡小是院內死亡、早發型敗血癥、嚴重并發癥的獨立危險因素，臨床絨毛膜羊膜炎是早發型敗血癥的獨立危險因素。故對于＜34 周的PPROM，延長胎膜早破時間、增加孕周可改善其早期結局，但需評估有無臨床絨毛膜羊膜炎發生，破膜孕周＜28 周時建議延長胎膜早破時間≥7 d。