預防性口服加巴噴丁對腹腔鏡結腸直腸癌根治術患者術后鎮痛的影響

艾娟 蔡俊強 扶超 程黎陽 丁洪亮 陳育洪 陳俊勇 周祥武 郄文斌 屠偉峰

1中國人民解放軍南部戰區總醫院麻醉科（廣州510010）；2中國人民解放軍南部戰區總醫院普通外科（廣州510010）；3南方醫科大學第一臨床醫學院（廣州510599）

結腸直腸癌發病率居惡性腫瘤第4 位［1］，結直腸癌根治術借助腹腔鏡技術可實現微創治療［2］，但由于手術切割組織、縫扎和牽拉造成的損傷等原因，患者術后可存在嚴重的痛感。嚴重的術后疼痛可抑制消化蠕動，減緩胃腸道功能恢復。隨著圍術期醫學和快速康復［3］的發展，完善的術后鎮痛并促進患者快速康復越來越受到關注。 預防性藥物干預作為快速康復的主要內容之一，可緩解患者術后疼痛并促進患者術后快速康復，在臨床應用中越來越廣泛。SáEZ［4］報道預防性口服加巴噴丁可有效阻斷痛覺傳導通路從而避免或減少中樞和外周神經痛覺的敏化。加巴噴丁在預防性鎮痛中的使用越來越多，但在腹腔鏡結腸直腸癌根治術中未見相關報道。本研究探究預防性服用加巴噴丁在腹腔鏡結腸直腸癌根治術患者的術后鎮痛效果，為這類手術進行預防性鎮痛提供新的方法。

1 資料與方法

1.1 研究對象 本研究嚴格遵照《赫爾辛基宣言》實行，已由中國人民解放軍南部戰區總醫院倫理委員會批準通過，在中國臨床試驗中心（注冊號：ChiCTR1900022555）進行了注冊。收集2019年5月至2019年10月期間于中國人民解放軍南部戰區總醫院普通外科擇期行腹腔鏡結腸直腸癌根治術患者43 例。納入標準:（1）擇期行腹腔鏡結腸直腸癌根治術患者；（2）ASA 分級Ⅰ-Ⅱ級，年齡18～75 歲。排除標準:（1）年齡<18 歲或>75 歲；（2）對本研究中使用藥物過敏、吸毒或酗酒成癮、有精神疾病史、溝通障礙者；（3）合并腎肝功能不全、嚴重心腦血管疾病；（4）慢性疼痛患者，術前48 h 內使用鎮痛藥物者；（5）同時進行其他手術的患者。

1.2 分組與處理 根據計算機軟件生成隨機數字，將患者隨機分為加巴噴丁組（G 組，n＝21）和常規鎮痛組（R 組，n＝22），G 組給予加巴噴丁膠囊（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，200522MC）600 mg口服；R 組常規給予安慰劑口服。兩組均于手術前一晚22：00 和麻醉誘導前2 h 給藥。

1.3 麻醉方法及鎮痛方式 患者術前常規禁食禁飲。進入手術室后建立外周靜脈通路，常規監測心電圖、血氧飽和度、無創血壓、呼末二氧化碳分壓和腦電雙頻指數（bispectral index，BIS）。每位受試者進行常規且統一的麻醉誘導和維持用藥，BIS 值維持在40～60。術中調整丙泊酚和瑞芬太尼輸注速率，使血壓波動在基礎值的±20%。兩組均給予患者自控靜脈鎮痛（patient ?controlled intra?venous analgesia，PCIA），患者術畢送入麻醉后監護室（postanesthesia care unit，PACU）進行恢復。

1.4 觀察指標及療效評價

1.4.1 視覺模擬評分（visual analogue score，VAS） 評估術后疼痛程度采用視覺模擬評分（vi?sual analogue score，VAS）［5］：0 表示“無痛”，10 表示“最痛”。

1.4.2 患者疼痛滿意度評分 采用疼痛滿意度評分，由患者根據疼痛自評：0 分為不滿意，10 分為完全滿意。

1.4.3 Ramsay 評分 鎮靜程度采用Ramsay 評分［6］：1 分是煩躁不安，6 分則是深睡，對呼叫無反應。若存在鎮靜過度，將及時給予對癥處理，并剔除本研究。

1.4.4 恢復質量評分（the 15?item quality of re?covery，QoR?15）［7］該問卷包括呼吸通暢、感覺放松、輕度疼痛、感到緊張焦慮等15 項。每項0～10 分，總分150 分，分數越高術后恢復質量越好。

1.4.5 觀察記錄兩組患者術中丙泊酚和瑞芬太尼用量 氣管插管后1、3、5、10 min 時的心率（heart rate，HR）和平均動脈壓（mean arterial pressure，MAP）；記錄手術前30 min 和手術后48 h 的血氧飽和度（oxygen saturation，SpO2）和呼吸頻率（respira?tory frequency，RR），手術后第一次出現腸蠕動、腸排氣和排便的時間、住院時間、補救鎮痛發生率、補救鎮吐發生率、Ramsay 評分、PACU 恢復時間、惡心和嘔吐（nausea and vomiting，PONV）發生率和眩暈等不良反應。

1.5 統計學方法 采用SPSS 21.0 統計軟件進行統計分析。以均數±標準差描述正態分布的連續變量，比較采用兩獨立樣本t檢驗。用［M（P25，P75）］描述非正態分布的連續變量，并使用Mann?WhitneyU或Friedman 檢驗。采用重復測量方差分析進行重復測量數據的分析。P< 0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料比較 R 組和G 組患者年齡和腫瘤分期等一般情況差異均無統計學意義（P> 0.05），見表1。

表1 兩組患者一般臨床資料比較Tab.1 Comparison of general clinical data between the two groups

2.2 兩組患者術后各時點VAS 評分比較 R 組和G 組在術后1 h 至術后10 d 內各時點，兩組差異具有統計學意義；G 組在術后靜息狀態下VAS 評分在1、2、3、4、6、12 h，與1、2、3、4、5、7、8 d 明顯低于R 組（P<0.05），見圖1。

圖1 兩組結腸直腸癌患者術后靜息狀態下VAS 評分比較Fig.1 Comparison of postoperative VAS scores of two groups of patients at rest

兩組術后1 h 至10 d 各時點的VAS 評分比較，差異均具有統計學意義（P< 0.05）；G 組術后咳嗽狀態下VAS 評分在2、3、4、6、12 h 及1～10 d 各時點明顯低于R 組（均P<0.05），見圖2。

圖2 兩組結腸直腸癌患者術后咳嗽狀態下VAS 評分比較Fig.2 Comparison of postoperative VAS scores of two groups of patients during coughing

兩組術后1 h～9 d 內各時點VAS 評分比較，差異具有統計學意義（P<0.05）。G 組在術后運動狀態下VAS 評分在12 h 及1～9 d 明顯低于R 組（P<0.05）。見圖3。

圖3 兩組術后運動狀態下VAS 評分比較Fig.3 Comparison of postoperative VAS scores of two groups of patientson movement

2.3 兩組鎮痛滿意度評分比較 G 組患者術后9 d 內患者疼痛滿意度評分增加，較R 組差異有統計學意義（P<0.05），見表3。

2.4 兩組術中和術后情況比較 G 組術中瑞芬太尼總用量和術后48 h 時阿片類藥物總消耗量比R組顯著降低，差異有統計學意義（P< 0.05）。丙泊酚用量兩組的差異無統計學意義（P> 0.05）。見表2、3。G 組患者術后12 d 內QoR?15 評分比R 組增加（P< 0.05），術后初次腸蠕動時間、排氣時間和排便時間較R 組顯著縮短，差異有統計學意義（P均<0.05），見表3。

表2 兩組患者術中情況比較Tab.2 Comparison of preoperative conditions between the two groups

表3 兩組患者術后情況比較Tab.3 Comparison of postoperative conditions between the two groups

2.5 其余觀察指標比較 G 組相較于R 組氣管插管后10 min HR 和術后補救鎮吐的發生率降低（P< 0.05），差異有統計學意義（P< 0.05）。兩組患者術中MAP、RR 以及術后PONV、Ramsay 評分、補救鎮痛發生率和住院時間等比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。見表2、3。

3 討論

腹腔鏡結腸直腸癌根治術對皮膚、腹部肌肉、軟組織以及內臟器官的損傷都會使患者產生嚴重的術后疼痛。HOROSZ 等［8］對擬行擇期手術的患者實行術前準備和咨詢、減少禁食并給予完善的術后鎮痛等ERAS 方案進行總結，結果表明良好的鎮痛促進腹腔鏡結腸直腸癌根治術患者的快速康復。現階段，阿片類藥物在術后鎮痛中被廣泛使用，其本身并無抗炎作用，易導致外周及中樞神經痛覺敏化，加重術后疼痛，不利于患者早期下床活動及胃腸道功能的恢復［9］。預防性鎮痛的干預是在傷害性疼痛之前，可減少或避免中樞和周圍的痛覺敏化，從而減少或避免術后疼痛的產生，有利于患者的術后恢復。

加巴噴丁作為一種抗驚厥藥物，最初被報道是治療癲癇和神經病理性疼痛的有效藥物，而近年來在預防性鎮痛中的使用越來越多。TABATA?BAEE 等［10］和KREMER 等［11］發現加巴噴丁介導突觸前膜鈣通道的α2?δ 亞單位，抑制鈣內流，降低興奮性神經遞質的釋放，從而抑制疼痛傳導途徑。SAID 等［12］研究發現，其也具有抗炎、鎮痛等效果，預防性服用加巴噴丁較手術后服用可產生更持久的鎮痛效果。預防性給予加巴噴丁可減少術后疼痛評分和阿片類藥物總需求量的應用，在膽囊切除術［12］和肛直腸手術［13］中有相關的研究。

本研究預防性給予加巴噴丁，探索其在腹腔鏡結腸直腸癌根治術術后鎮痛中的應用前景。本研究結果發現，術前給予加巴噴丁相較于安慰劑組可明顯減少術后10 d 內靜息狀態下和咳嗽狀態下VAS 評分和9 d 內運動狀態下VAS 評分，并可增加患者9 d 內鎮痛滿意度評分。RICHARDSON［14］研究發現預防性服用加巴噴丁可避免痛覺敏化“上揚（wind?up）”的不良后果。本研究結果表明，術前給予加巴噴丁可以減少患者術后10 d 的疼痛評分，而加巴噴丁的半衰期是5～7 h，表明其可能經由抑制外周和中樞痛覺敏化而產生持久的鎮痛效果。BACKER 等［13］研究表明，術前給予加巴噴丁可降低肛門直腸手術術后8 h 的VAS 評分，同時SAID 等［12］研究也發現，加巴噴丁明顯降低腹腔鏡膽囊切除術患者術后48 h VAS 評分并增加術后患者鎮痛滿意度評分。然而，以上兩個研究僅僅關注術后48 h內疼痛評分，而本研究將觀察時間延長至患者出院前，并發現加巴噴丁可顯著改善患者出院前的這兩項評分。然而，LEUNG 等［15］研究結果表明，與對照組相比，非心臟手術患者術前和術后3 d服用900 mg 加巴噴丁的術后疼痛并無改善。但需要指出的是，此研究主要關注加巴噴丁與術后譫妄的關系，主要觀察指標并不在術后疼痛方面。

本研究還發現預防性給予加巴噴丁可減少此類患者術后48 h 內的PCIA 中阿片類藥物（舒芬太尼）總消耗量（P<0.05）。SUáREZ 等［16］研究表明，加巴噴丁阻斷NMDA 受體，活化時引起鈣離子內流，降低傷害性感受系統的興奮性，進而減少或避免患者術后疼痛的敏化。這可能是加巴噴丁減少阿片類藥物用量的原因。HAH 等［17］研究發現，圍手術期應用加巴噴丁可能有利于停用阿片類藥物。本研究與此研究結果相類似，提示加巴噴丁有益于減少阿片類藥物用量。本研究也發現加巴噴丁可減少此類患者瑞芬太尼用量（P< 0.05），而加巴噴丁抑制手術傷害性刺激反應，降低腎上腺交感神經激素的釋放可能在此過程中發揮了一定作用［18］。

STARK 等［19］對127 例成人患者術后康復質量進行評估，創建一個簡短版本的QoR?15 評分表用以評估患者的術后恢復情況。KLEIF 等［20］對QoR?15 評分表的測量特性進行薈萃分析，強烈推薦使用QoR?15 評分來衡量患者術后的恢復狀況。本試驗選擇QoR?15 評分表用以觀察患者早期的恢復情況，結果顯示加巴噴丁相較于對照組可增加患者術后QoR?15 評分（P<0.05），同時還能顯著縮短術后患者腸蠕動時間和排便時間。以上均提示加巴噴丁可有效加快該手術患者術后的胃腸功能恢復和術后康復，這可能與加巴噴丁減少阿片類藥物用量，促進胃腸道功能的恢復，從而加快患者恢復日常飲食有關。

本研究也發現預防性口服加巴噴丁可減少此類患者補救鎮吐發生率（P< 0.05），這可能與其抑制谷氨酸［21］的釋放，并減少阿片類藥物用量有關。VERRET 等［22］研究發現圍手術期應用加巴噴丁類藥物與術后惡心和嘔吐風險的降低有關，但其增加了眩暈發生率。本研究中加巴噴丁并未增加此類患者眩暈發生率，但也并未發現加巴噴丁降低此類患者PONV 的發生率，其原因可能是患者對術后靜脈營養不耐受而出現較多的惡心嘔吐反應，從而掩蓋了加巴噴丁的作用。

本研究的對象主要是肝腎功能正常、無嚴重心血管疾病史或消化性潰瘍史的患者群體。因此，為確定加巴噴丁更廣的安全性范圍，需要進一步對其他的患者群體進行研究。

綜上所述，預防性口服加巴噴丁可以顯著降低腹腔鏡結腸直腸癌根治術患者術后的VAS 評分、阿片類藥物消耗量、補救鎮吐發生率和氣管插管時的心血管反應，并且提高患者術后鎮痛滿意度以及患者的康復質量。因此，預防性口服加巴噴丁在腹腔鏡結腸直腸癌根治術的圍術期鎮痛管理中有較好的應用前景。