外用蟾龍鎮痛膏對中度癌痛患者止痛作用的臨床研究

歐陽燦，鄧天好，侯公瑾，杜小艷，何鳳姣，陳思勤，周 芳，王華中*

（1.湖南省中醫藥研究院附屬醫院腫瘤二科，長沙 410006；2.湖南省腫瘤醫院中西結合科，長沙 410006）

癌性疼痛是癌癥患者最常見的并發癥之一，嚴重影響患者生存質量和生活信心。WHO 提出的癌痛三階梯止痛方案雖在臨床實踐中獲得了一定成效，但仍有相當一部分中重度癌痛患者經治療達不到理想預期[1]。阿片類止痛藥能夠緩解中度至重度癌痛，但隨劑量增加可能產生藥物耐受性及依賴性[2]。中藥外敷能夠通過局部皮膚吸收直接作用于患處，避免了藥物內服的吸收過程及諸多不良反應，具有作用迅速，療效肯定，不良反應少的優勢。外用蟾龍鎮痛膏為我院腫瘤科臨床效驗方，具有化瘀散結、消腫止痛的功效，經臨床實踐證實具有較好的鎮痛效果。本研究采用隨機對照研究方法，觀察蟾龍鎮痛膏局部外敷對中度癌痛患者的疼痛緩解作用，評價其安全性，并探討其發揮治療作用的可能機制。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集湖南省中醫藥研究院附屬醫院門診及住院部中度癌痛患者 60 例，采用隨機雙盲法將患者分為對照組與治療組，各30 例。對照組男 16 例，女14 例，平均年齡（54.76±5.02）歲；包括肺癌 9 例，乳腺癌 7 例，消化道腫瘤 8 例，其他部位腫瘤 6 例。治療組男18 例，女12 例，平均年齡（56.27±6.58）歲；包括肺癌 9 例，乳腺癌 8 例，消化道腫瘤 8 例，其他部位腫瘤 5 例。2 組患者臨床資料差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 病例選擇 1）病例納入標準：參照《臨床診療指南·腫瘤分冊》相關標準，經影像學、病理學確診為惡性腫瘤；疼痛強度評分（NRS）評分為 4～6分，Karnofsky（KPS）功能狀態評分≥60 分；年齡18～70 周歲，預計生存期＞3 個月，未服用弱阿片類及阿片類藥物；愿意配合醫護人員治療及研究。2）排除標準：輕度及重度癌痛患者；近1 個月內進行過放化療者；正在進行其他針對癌癥疼痛治療者；嚴重心、肝、腎功能障礙者；孕婦、哺乳期婦女或經期婦女；局部皮膚破潰或有皮膚過敏史者；KPS ＜30分者。3）脫落標準：病情突然惡化，必須采取緊急措施者；出現嚴重不良反應者；患者依從性差，退出治療或失訪者。

1.3 治療方法 2組患者均口服鹽酸曲馬多緩釋片，每 12 h 服用 100 mg。治療組根據病人最疼痛的部位予外用蟾龍鎮痛膏一貼外用，每日更換 1 次，1 日貼敷 10 h，先貼敷 5 h，間隔 4 h 后再敷 5 h，以10 d為1 個療程，間隔1 周后，繼續第 2 個療程，連續治療2 個療程。對照組予外用空白膏藥外用，療程同治療組。

1.4 治療藥物 蟾龍鎮痛膏由湖南中醫藥研究院附屬醫院藥劑科生產，每貼生藥組成為：蟾皮6 g，龍葵10 g，雄黃10 g，制川烏6 g，乳香6 g，沒藥6 g，莪術6 g，醋延胡索10 g，明礬10 g，冰片3 g，芒硝10 g，半枝蓮10 g，以上藥物調成膏狀涂在膏藥紙上待用。外用空白膏藥制成外觀與外用蟾龍鎮痛膏基本一致，并加入冰片10 g 使氣味保持基本一致，以保證雙盲試驗的順利進行。鹽酸曲馬多緩釋片由北京萌蒂制藥有限公司生產，規格：每片100 mg，批準文號：國藥準字H19980214。

1.5 觀察項目

1.5.1 疼痛緩解情況 采用 NRS 評分量表結合問診進行疼痛強度評分，記錄治療前后1、2、3、7、14 d 的NRS 評分，比較2 組治療前后 14 d 評分變化。疼痛緩解標準，完全緩解（CR）：完全無疼痛，NRS 減少到0 分；部分緩解（PR）：疼痛較給藥前明顯減輕，NRS 評分減少1/2～3/4；輕度緩解（MR）：疼痛較給藥前減輕，但是疼痛仍明顯，NRS 評分減少＜1/2；無效（NR）：疼痛與給藥前比無減輕，NRS評分無減少。疼痛緩解率＝（CR+PR）/可評價病例數×100%。

1.5.2 阿片類藥物使用情況 記錄2 組患者口服鹽酸曲馬多緩釋片的止痛起效時間、起效劑量及維持劑量。起效時間：用藥后至 NRS 評分開始下降所需的時間。起效劑量：用藥后 NRS 評分開始下降時口服的劑量。維持劑量：用藥后 NRS 評分＜3 分，爆發痛＜3 次，用藥劑量及次數無須增加時的劑量。

1.5.3 生活質量評估 采用 Karnofsky 功能狀態評分（KPS）綜合評估患者生活質量，記錄治療前后24 h內2 組KPS 評分。治療后比治療前＞10 分為提高，治療前比治療后＞10 分為降低，治療后與治療前相比無變化為穩定。

1.5.4 不良反應觀察 觀察2 組患者可能出現的不良反應癥狀，包括局部皮膚有無皮膚刺激、過敏反應、頭暈頭痛、呼吸抑制、血壓下降等反應及程度。

1.5.5 血清 IL-1β、IL-6、TNF-α 炎癥因子測定 于治療前24 h 內及治療兩療程結束后采集患者空腹靜脈血，離心取血清，采用用酶聯免疫法（Elisa）檢測2組患者血清中白細胞介素-1β（IL-1β）、白細胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）的表達。

1.6 統計學處理 采用SPSS 20.0 軟件包進行統計學分析。計量資料采用獨立t檢驗，用平均值±標準差（）表示，計數資料采用χ2檢驗，P＜0.05 為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 疼痛控制情況

2.1.1 2 組治療前后NRS 評分比較 見表 1。

表1 2 組治療前后 NRS 評分比較（，n =30） 分

表1 2 組治療前后 NRS 評分比較（，n =30） 分

注：與治療前比較，# P ＜0.05；與對照組比較，△P ＜0.05

2.1.2 2 組疼痛緩解程度比較 見表 2。

表2 2 組疼痛緩解程度比較（n =30）

2.2 2 組鹽酸曲馬多使用劑量比較 見表 3。

表3 2 組鹽酸曲馬多使用劑量比較（，n =30）

表3 2 組鹽酸曲馬多使用劑量比較（，n =30）

注：與對照組比較，# P ＜0.05

2.3 2 組治療前后 KPS 評分變化 見表 4。

表4 2 組治療前后KPS 評分變化（，n =30） 分

表4 2 組治療前后KPS 評分變化（，n =30） 分

注：與治療前比較，# P ＜0.05；與對照組比較，△P ＜0.05

2.4 2 組不良反應情況 經治療后，2 組患者發生 9例惡心嘔吐（對照組 5 例，治療組 4 例），12 例便秘（對照組 7 例，治療組 5 例），1 例頭暈頭痛（對照組 1 例）。2 組均未見嚴重不良反應，上述不良反應未經處理，3～5 d 均自行消失，均未影響治療進行。組間差異經χ2檢驗比較無統計學意義（P＞0.05）。

2.5 2 組治療前后血清炎性因子水平比較 見表 5。

表5 2 組治療前后血清炎性因子水平比較（，n =30） ng/L

表5 2 組治療前后血清炎性因子水平比較（，n =30） ng/L

注：與治療前比較，# P ＜0.05；與對照組比較，△P ＜0.05

3 討論

癌性疼痛是癌癥患者最常見、最難忍受的并發癥之一，據統計，約有50%的癌癥患者伴有不同程度的癌痛，晚期癌癥患者則有70%以上以疼痛為主要癥狀[3]。現代醫學針對癌痛的治療方案以止痛藥物為主，輔以手術、放療及心理干預，以阿片類藥物為主的鎮痛藥雖獲得了一定臨床成效，但仍有相當一部分中重度癌痛患者經治療達不到理想預期[4]。鹽酸曲馬多緩釋片為臨床常用的阿片類止痛藥，能夠緩解中度至重度癌性疼痛，但隨劑量增加可能產生藥物耐受性及依賴性，導致頭暈、惡心等不良反應[5]。中藥外敷能夠通過局部皮膚的吸收直接作用于患處，避免了內服的吸收過程及消化道不良反應，具有作用迅速，療效肯定，不良反應少，患者易于接受的優勢[6-8]。

中醫將癌性疼痛歸屬為“痛證”范疇，其病機概括為“不通則痛”“不榮則痛”。實證由于病邪侵襲，氣血運行不調，經脈受阻，不通則痛；虛證由于氣血陰陽虧虛，臟腑經絡失養，不榮則痛。中晚期癌癥患者更以虛實夾雜，寒熱錯雜為常見[9-10]。蟾龍鎮痛膏為我院腫瘤科臨床效驗方，方中以雄黃、制川烏、莪術、醋延胡索四藥為君藥，雄黃辛溫，有溫經解毒止痛之效；川烏辛熱苦燥，善于驅寒溫經止痛；莪術苦泄辛散溫通，可散瘀消癥止痛；延胡索性溫，味辛苦，能活血行氣止痛，四藥配伍，有溫經散結、行氣止痛之效。蟾皮、芒硝、龍葵、半枝蓮解毒散結，利水消脹，祛瘀止痛，四者配伍，能活血化瘀、祛痰降濁，通絡止痛。輔以活血之乳香，散瘀之沒藥以活血祛瘀，消腫止痛。冰片、明礬性寒，能中和諸藥溫燥之性，冰片氣味辛香善走竄，亦可促進藥物透皮吸收。本方藥物組成寒熱并用，更能針對癌痛虛實夾雜，寒熱錯雜的病機。

現代研究表明[11-13]，促炎細胞因子能夠參與痛覺傳導通路的調節，對癌性疼痛的發生和維持起著重要作用。白細胞介素-1β（IL-1β）、白細胞介素-6（IL-6）和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）是炎性反應過程中的重要介質。IL-1β 能在脊髓水平參與疼覺的調節，其釋放可能是導致疼痛持續反復的原因之一[14-15]。TNF-α 能夠活化絲裂原活化蛋白激酶（p38-MAPK）途徑，促進病理性疼痛發生[16]。IL-6 能提高谷氨酸誘導的興奮性電流，并向高級中樞提供傷害信息，從而引起疼痛[17-18]。

本研究結果可見，蟾龍鎮痛膏外用后患者NRS評分明顯降低，疼痛緩解率優于對照組，口服鹽酸曲馬多緩釋片的維持劑量明顯降低，可見在常規阿片類藥物基礎上聯合蟾龍鎮痛膏外敷能進一步提高止痛效果，降低口服藥物的維持劑量。2 組患者均未出現嚴重不良反應，治療組KPS 評分較對照組明顯提高，說明蟾龍鎮痛膏聯合口服藥物對患者生存質量的療效評價更佳，且安全性高。經治療后，患者血清中IL-1β、IL-6、TNF-α 促炎性因子得到有效改善，提示蟾龍鎮痛膏能夠通過抑制機體炎性因子的釋放，從而減輕患者癥狀。

綜上所述，蟾龍鎮痛膏局部外敷聯合鹽酸曲馬多緩釋片口服治療能夠有效改善機體炎癥因子水平，緩解中度癌痛患者癥狀，改善生活質量，且不良反應小，具有較高的臨床應用價值。