冠心病痰濕證臨床診斷標準診斷效能評價與閾值修訂?

周聰慧， 楊 燕， 王傳池， 江麗杰， 張新淼， 趙福海， 張松峰， 陳智龍， 王昃睿， 胡鏡清△

(1.南京中醫(yī)藥大學， 南京 210023；2.中國中醫(yī)科學院中醫(yī)基礎理論研究所， 北京 100700；3.中國中醫(yī)科學院中醫(yī)臨床基礎醫(yī)學研究所， 北京 100700；4.中國中醫(yī)科學院西苑醫(yī)院， 北京 100091；5.福建中醫(yī)藥大學附屬人民醫(yī)院， 福州 350004；6.黃石市中醫(yī)醫(yī)院， 湖北 黃石 435000；7.襄陽市中醫(yī)醫(yī)院， 湖北 襄陽 441000)

最新流行病學調查研究表明，痰濕證在冠心病穩(wěn)定期患者中的比例高達75.1%[1]，因此提高冠心病痰濕證的臨床診斷水平具有重要意義。但既往冠心病痰證相關診斷標準存在診斷條目缺乏權重、診斷閾值確定缺乏客觀依據(jù)等問題[2]。本團隊前期建立了名稱規(guī)范、分層量化的《冠心病痰濕證臨床診斷標準》(已于2017年發(fā)布中華中醫(yī)藥學會團體標準，T/CACM 014-2017)[3]。為評價該標準的診斷效能，已開展了前瞻性診斷試驗研究，并據(jù)此提出修訂診斷閾值建議。該研究已通過中國中醫(yī)科學院中醫(yī)基礎理論研究所倫理委員會審核批準，批件號2019EC-KY-009。

1 資料與方法

1.1 研究對象

采用方便抽樣(convenient sampling)方法，選擇2019年11月至2020年8月來自中國中醫(yī)科學院西苑醫(yī)院、福建中醫(yī)藥大學附屬人民醫(yī)院、湖北省黃石市中醫(yī)醫(yī)院、襄陽市中醫(yī)醫(yī)院等單位的門診、住院冠心病穩(wěn)定期患者作為研究對象。

1.2 冠心病診斷標準

冠心病診斷標準釆用國際心臟病學會及世界衛(wèi)生組織臨床命名標準化聯(lián)合專題組報告《缺血性心臟病的命名及標準》[4，5]制定：經冠狀動脈造影證實至少有一支冠脈血管狹窄≥50%，或冠狀動脈CT血管造影(即冠脈CTA)證實，或既往有陳舊心梗病史，或心電圖有病理性Q波，或有心電圖負荷試驗及放射性核素檢查支持。

1.3 納入標準

年齡35～85歲；符合冠心病診斷標準；冠心病穩(wěn)定期(參照《慢性穩(wěn)定性心絞痛診斷與治療指南》《穩(wěn)定性冠心病診斷與治療指南》制定：臨床表現(xiàn)為隱匿型冠心病、穩(wěn)定型心絞痛或急性冠脈綜合征超過1個月病情穩(wěn)定者)[6，7]；簽署知情同意書并自愿參加本研究者。

1.4 排除標準

近1周內有感染、發(fā)熱、創(chuàng)傷、燒傷、手術史的患者或活動性結核病或風濕免疫疾病患者；慢性阻塞性肺疾病急性加重期或肺心病或呼吸衰竭患者；合并腦血管病急性期和亞急性期患者；合并造血系統(tǒng)或惡性腫瘤等嚴重原發(fā)性疾病；臟器移植患者；嚴重的精神障礙患者(感知障礙、思維障礙)；語言表達困難或者理解能力較差者；孕婦、哺乳期婦女；研究者認為存在不適合參加本研究的其他情況。

1.5 研究設計

1.5.1 待評價標準 待評價標準為《冠心病痰濕證臨床診斷標準》[3]。該標準中的診斷閾值經核心工作組多輪討論確定為“≥6分”，具體研究方法見課題組前期發(fā)布的文獻[8]。

1.5.2 參考標準 由2名副高及以上臨床醫(yī)師根據(jù)臨床經驗分別進行冠心病痰濕證辨證，以兩者共同辨證結論作為參考標準。兩者意見不一致時，由第3名副高及以上醫(yī)師同前2名醫(yī)師共同協(xié)商，以最終得出的診斷結果作為參考標準[9，10]。

1.5.3 雙盲法臨床觀察 為盡可能避免對評價結果造成偏倚，本診斷性試驗采用雙盲法比較待評價標準和參考標準，所有研究對象均接受待評價標準和參考標準診斷，在試驗結束前，所有研究者均不知待評價標準和參考標準的診斷結果，研究對象亦不知研究者對自己的辨證結果。

1.5.4 數(shù)據(jù)管理 應用EpiData3.1建立數(shù)據(jù)庫，采用雙人雙錄入進行數(shù)據(jù)錄入。由2人獨立完成紙質表數(shù)據(jù)的錄入，對2份數(shù)據(jù)庫進行一致性核查，對核查報告不一致的結果值，翻閱原始紙質表逐項核對并予以改正，以確保EpiData數(shù)據(jù)庫與原始紙質表中的數(shù)據(jù)一致。

1.6 統(tǒng)計學方法

根據(jù)待評價標準和參考標準的診斷結果構建診斷性試驗四格表(見表1)，分別計算診斷效能各項指標，包括敏感度、特異度、準確度、診斷優(yōu)勢比等。同時，采用IBM SPSS Statistics 25.0軟件對研究數(shù)據(jù)繪制受試者工作特征曲線(receiver operator characteristic curve，ROC)，列出所有診斷界點的敏感度、特異度，根據(jù)約登指數(shù)(Youden index)的最大值判斷最佳診斷閾值。

表1 診斷性試驗四格表

1.7 樣本量估計

按照估計總體率的樣本含量估算方法，分別計算痰濕證組樣本含量n1和非痰濕證組的樣本含量n2，δ為容許誤差。

公式[11]：

假設Sen=80%，Spe=90%，α=0.05，Zα=1.96(雙側)，δ=0.10，計算所得痰濕證組應有62例，非痰濕證組應有35例，共計97例。考慮20%無應答率，最終樣本量確定為116例。

2 結果

2.1 研究對象一般情況

根據(jù)STARD 2015指南[12]推薦的流程圖制定研究流程。圖1示，本研究共招募到152例研究對象，因其中25例研究對象不符合納入排除標準，2例研究對象未完成待評價標準全部診斷條目的評價予以排除，最終納入合格研究對象125例。125例合格研究對象中，男性78例，女性47例，平均年齡(66.50±9.34)歲，其中最小42歲，最大85歲，平均BMI為(24.75±2.91)kg/m2。冠心病病程平均(3.35±5.38)年，其中最短1年，最長32年。冠脈無支架置入的冠心病患者有46例(36.8%)，曾行支架置入的患者有79例(63.2%)，其中支架置入數(shù)量為1個的有41例，2個支架有23例，3個及以上有15例。NYHA心功能分級情況為，心功能I級患者70例(56%)，心功能Ⅱ級患者42例(33.6%)，心功能Ⅲ級患者11例(8.8%)，心功能IVa級患者2例(1.6%)，無心功能IVb級患者入組。平均每例研究對象實施待評價標準和參考標準的間隔時間為123.05 min，間隔時間內研究對象均未發(fā)生不良事件。

注：1.由2名副高及以上醫(yī)師根據(jù)臨床經驗分別進行冠心病痰濕證辨證，以兩者共同辨證結論作為參考標準。意見不一致時，由第3名副高及以上醫(yī)師同前2名醫(yī)師共同協(xié)商，以最終得出的診斷結果作為參考標準; 2.STARD 2015指南推薦的流程圖中待評價標準診斷后包括陰性、陽性、不確定3種結果，本研究評價的冠心病痰濕證臨床診斷標準采用指標累計賦分的方式，診斷結果明確，不存在“診斷結果不確定”的情況

2.2 冠心病痰濕證臨床診斷標準診斷效能評價

冠心病痰濕證臨床診斷標準對125例研究對象的診斷結果為“痰濕證”組76例，“非痰濕證”組49例。參考標準的診斷結果為“痰濕證”組100例，“非痰濕證”組25例。表2示，分析診斷四格表得出，該標準目前診斷效能為敏感度、特異度和準確度分別為67%、64%和66.4%，陽性、陰性預測值分別為88.16%和32.65%，陽性、陰性似然比分別為1.86和0.52，診斷優(yōu)勢比為3.61，約登指數(shù)為0.31。

表2 冠心病痰濕證臨床診斷標準與參考標準診斷結果比較(例)

2.3 冠心病痰濕證臨床診斷標準閾值修訂

圖2表3示，利用診斷試驗數(shù)據(jù)繪制ROC曲線，結果表明，曲線下面積(AUC值)為0.835，95%置信區(qū)間(confidence interval, CI)為(0.724～0.946，P<0.01)，差異有統(tǒng)計學意義。計算所有診斷界點的敏感度、特異度，可知約登指數(shù)最大值為0.62，與其相對應的診斷界點為4.5分。表4示，由于標準的診斷條目權重及累計賦分為整數(shù)，綜合比較前后約登指數(shù)(診斷閾值取4分時，約登指數(shù)為0.58；診斷閾值取5分時，約登指數(shù)為0.62)后，將冠心病痰濕證臨床診斷標準的診斷閾值修訂為“≥5分”。修訂診斷閾值后，冠心病痰濕證臨床診斷標準對125例研究對象的診斷結果為“痰濕證”組97例，“非痰濕證”組28例，參考標準的診斷結果不變。表5示，分析診斷四格表得到修訂閾值后該標準的診斷效能，具體為敏感度、特異度和準確度分別為90%、72%和86.4%，陽性、陰性預測值分別為92.78%和64.29%，陽性、陰性似然比分別為3.21和0.14，診斷優(yōu)勢比為23.14，約登指數(shù)為0.62。

圖2 痰濕證診斷標準受試者工作特征曲線(Receiver Operator Characteristic Curve，ROC曲線)

表3 痰濕證診斷標準受試者工作特征曲線下面積(Area Under Curve，AUC)

表4 痰濕證診斷標準在不同診斷界點的敏感度、特異度及約登指數(shù)

表5 修訂診斷閾值后痰濕證診斷標準與參考標準診斷結果比較(例)

2.4 冠心病痰濕證臨床診斷標準修訂前后診斷效能比較

表6示，修訂閾值后該標準的敏感度、特異度、準確度均較修訂前明顯提高。

表6 冠心病痰濕證臨床診斷標準修訂前后診斷效能比較

2.5 冠心病痰濕證臨床診斷標準(修訂)

表7示，經過診斷試驗，對冠心病痰濕證臨床診斷標準的診斷閾值進行修訂。

表7 冠心病痰濕證臨床診斷標準(修訂)

3 討論

本研究通過診斷性試驗調整冠心病痰濕證臨床診斷標準的診斷閾值，反映出更好的診斷效能。冠心病痰濕證臨床診斷標準前期的診斷閾值通過多輪核心專家組的反復討論確定，在此基礎上通過開展基于冠心病穩(wěn)定期患者的診斷試驗研究對該標準的診斷效能進行評價。數(shù)據(jù)分析結果表明，冠心病痰濕證臨床診斷標準ROC曲線下面積為0.835(95%CI為0.724～0.946，P<0.01)，表示冠心病痰濕證診斷標準對該證的診斷有較好的價值和準確性；診斷閾值修訂前，該標準的診斷敏感度、特異度及準確度分別為67%、64%和66.4%，根據(jù)約登指數(shù)(0.62)對應的最佳診斷界點修訂閾值為“≥5分”后，該標準的敏感度、特異度及準確度分別達到90%、72%和86.4%，較之前得到明顯提升，表現(xiàn)出較高的診斷效能；閾值修訂后該標準的陽性預測值為92.78%，證明該標準具有較高的臨床應用價值，診斷優(yōu)勢比為23.14，說明該診斷試驗的判別效果較好。

本研究評價的冠心病痰濕證臨床診斷標準對既往冠心病痰證相關診斷標準存在的以下問題做出了改進：一是臨床上對證診斷標準進行科學評價和驗證的研究較少[13]且不夠深入，導致目前證診斷標準的權威性、公認度較低。本研究為嚴謹科學的診斷試驗研究，采用經驗豐富的兩名中醫(yī)專家的一致診斷結果作為參考標準，在當前中醫(yī)證研究領域受到廣泛認可[14，15]，并采用ROC曲線分析證明了標準的診斷價值，給出了足夠論證強度的證據(jù)，使中醫(yī)臨床工作者認識了新建立的冠心病痰濕證診斷標準的真實性和可靠性；二是既往標準的形式主要采用定性描述方式，將簡單羅列的癥狀或體征作為標準[16-27]，主要依據(jù)醫(yī)生的個人臨床經驗進行辨證與診斷，缺乏癥狀體征等條目的權重和閾值，存在較大的診斷主觀性[28]，因此標準的推廣應用難度較高。而近10余年來逐漸興起的證診斷標準量化研究[29，30]，使標準的實用性隨之有所提高。本標準經過科學、嚴謹?shù)臉藴恃兄埔?guī)范與方法明確的診斷條目權重，實現(xiàn)了標準的量化分層，并通過診斷性試驗進一步修訂了診斷閾值。

本研究通過冠心病痰濕證診斷標準的評價與修訂研究，增強了臨床診斷冠心病痰濕證的可操作性及可重復性，為臨床冠心病辨證提供指導和輔助工具的同時，也為中醫(yī)證診斷標準的科學研究提供了示范。證診斷標準的科學驗證是推廣應用的前提[31]，開展診斷性試驗是當前中醫(yī)證診斷標準診斷效能評價的最佳選擇，唯有及時對標準進行評價與修訂，不斷在臨床應用中迭代升級，才能避免標準束之高閣。

同時本研究也有其自身的局限性，包括方便抽樣法可能導致的選擇偏倚，涉及的研究對象皆為冠心病穩(wěn)定期患者，暫未納入冠心病其他階段患者，如急性冠脈綜合征、冠心病心力衰竭等，研究結果的外推性有待提高，未來還將完善方法學并擴大研究對象納入范圍及樣本量，繼續(xù)開展冠心病痰濕證診斷標準的臨床應用與評價工作，進一步完善并優(yōu)化標準。