保留膀胱的綜合治療在T2期肌層浸潤性膀胱癌的臨床療效*

王傳麟，譚勁偲，姜 宇，吳小候，何云鋒

(重慶醫科大學附屬第一醫院泌尿外科 400016)

膀胱癌(bladder cancer，BCa)是泌尿系統最常見的惡性腫瘤之一，近年來其在我國的發病率逐漸上升。肌層浸潤性膀胱癌(muscle-invasive bladder cancer，MIBC)具有復發率高、分化差、惡性程度高的特點，T2期MIBC的標準治療為根治性全膀胱切除術(radical cystectomy，RC)并行尿流改道[1-2]。但全膀胱切除術手術費用高、創傷大且并發癥較多，對于無法耐受全膀胱手術的合并嚴重內科疾病的老年患者及不愿行全膀胱切除術的患者，是否能采用保留膀胱的治療方式值得探討。器官保留是現代腫瘤治療的發展方向，部分學者主張在保留器官的前提下，通過手術結合術后放化療的綜合治療模式達到根治腫瘤的目的[3-4]。1 470 nm激光因具備良好的止血、組織切割功能，被廣泛應用于泌尿外科微創手術中[5]。采取經尿道1 470 nm激光膀胱腫瘤整塊切除術聯合術后卡介苗膀胱內灌注維持治療及GC方案(吉西他濱+順鉑)化療的綜合治療，對于此類患者的預后及生活質量是否有明顯的改善值得探討。因此，本研究對120例T2期MIBC患者的臨床資料進行回顧性分析，旨在為該類患者尋找更為有效、安全的治療方式，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析本院泌尿外科2017年4月至2020年4月通過影像及術后病理診斷為T2期的MIBC患者120例[國際抗癌聯盟(UICC)2017年第8版TNM分期法]。納入標準：(1)經泌尿系超聲、泌尿系多層螺旋CT尿路造影(CTU)、膀胱鏡及病理學檢查等確診為MIBC；(2)腫瘤數量≤3個；(3)個人意愿強烈，不愿意行RC。排除標準：(1)膀胱腫瘤發生淋巴結轉移或全身多處轉移者；(2)膀胱腫瘤累及輸尿管開口者；(3)伴有嚴重多器官功能障礙(MODS)，不能耐受手術及麻醉者；(4)治療中途退出者；(5)患有其他部位腫瘤，影響預后者；(6)具有血液系統疾病者；(7)原位癌患者。根據治療方法分為綜合治療組(n=82)與根治組(n=38)。保留膀胱的綜合治療方案通過本院倫理委員會審批(批號2020-506)，并獲得患者知情同意。比較兩組患者的一般資料，如年齡、性別、腫瘤最大徑、腫瘤數目、腫瘤位置、病理學分級等，差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。

表1 兩組患者術前一般資料比較

1.2 方法

綜合治療組82例患者采用保留膀胱綜合治療，即采用經尿道1 470 nm激光膀胱腫瘤整塊切除術聯合術后規律卡介苗膀胱灌注治療及術后GC方案全身化療；根治組38例患者采用RC并行尿流改道，具體如下。

1.2.1綜合治療組

取截石位，采用硬膜外麻醉，術中沖洗液采用生理鹽水，使用德國Limmer Laser GmbH公司生產的1470直出半導體激光手術治療系統，所有手術配套使用德國Storz的26F循環式電切鏡系統。術中設置切割功率在40 W，經尿道進入膀胱，首先全面仔細地檢查膀胱，觀察腫瘤部位、大小、形態，距雙側輸尿管開口位置，腫瘤多發時先處理微小病灶，在距腫瘤邊緣0.5～1.0 cm的正常膀胱黏膜上用激光淺層汽化燒灼做好切除范圍的標記，用1470激光沿著標記切開膀胱腫瘤基底與深肌層的平面，整塊切除膀胱腫瘤，切除深度達到深肌層，暴露出膀胱漿膜層，再用激光燒灼腫瘤周圍正常組織及衛星灶。用激光止血后觀察無活動性出血，留置22F三腔尿管，視患者情況沖洗尿管1～2 d，導尿管留置7～9 d。術后24 h內常規行吡柔比星30 mg膀胱灌注30 min。因術后有開放創面，即刻灌注卡介苗會引起嚴重不良后果，因此術后2周開始灌注卡介苗，誘導期1次/周，6次；強化期1次/2周，3次；維持期1次/月，10次；根據個體情況繼續維持治療。吉西他濱1 000～2 000 mg/m2第1、8天靜脈滴注，順鉑70 mg/m2第2天靜脈滴注，每3周為1個療程。連續治療4～6個療程。

1.2.2根治組

取仰臥位，采用氣管插管全身麻醉，充分游離膀胱各壁，完整切除膀胱，男性患者通常切除范圍包括前列腺及精囊，女性患者需將子宮及雙側附件切除，游離輸尿管中下段，按照術前制訂方案行尿流改道手術，其中回腸輸出道29例，輸尿管皮膚造口9例。

1.3 觀察指標

(1)統計兩組手術時間、術中出血量、住院時間，以及圍術期并發癥、近期并發癥、遠期并發癥。(2)通過門診、電話及膀胱鏡隨訪統計患者復發率及生存率，隨訪6～36個月。術后半年采用歐洲癌癥研究與治療組織的生活質量核心30問卷(EORTC-QLQ-C30)對兩組患者的生活質量進行評價[6-7]。功能領域及總健康狀況評分越高，生活質量越好；經濟困難項目得分越高，生活質量越差[8]。

1.4 統計學處理

2 結 果

2.1 兩組患者圍術期情況及并發癥比較

綜合治療組手術時間、術中出血量、住院時間均小于根治組，差異有統計學意義(P<0.05)。綜合治療組出現圍術期并發癥1例、近期并發癥4例、遠期并發癥4例，其中膀胱穿孔1例、泌尿道感染2例、化療不良反應2例、卡介苗灌注不良反應2例、尿道狹窄2例；根治組出現圍術期并發癥6例、近期并發癥6例、遠期并發癥8例，其中腸梗阻5例、感染2例、輸尿管狹窄2例、貧血2例、淋巴漏2例、吻合口狹窄2例、輸尿管反流1例、腎盂輸尿管積水4例。綜合治療組圍術期及近期遠期并發癥發生率均小于根治組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者圍術期指標及并發癥發生情況比較

2.2 兩組患者生活質量比較

綜合治療組術后軀體功能、角色功能、情緒功能、社會功能、認知功能5個方面及總健康狀況評分均高于根治組，經濟困難項目得分低于根治組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者生活質量評分比較分)

續表3 兩組患者生活質量評分比較分)

2.3 兩組患者腫瘤復發情況比較

通過對兩組患者進行6～36個月隨訪，綜合治療組復發21例(25.6%)，其中8例(9.7%)行挽救性全膀胱切除，其余13例行保留膀胱綜合治療并定期復查；根治組復發8例(21.1%)；兩組復發率比較，差異無統計學意義(χ2=0.294，P=0.588)。采用Kaplan-Meier曲線對患者無復發生存率(RFS)進行分析，綜合治療組與根治組患者RFS分別為74.4%及78.9%，差異無統計學意義(P=0.511)，見圖1。

圖1 患者 Kaplan-Meier 無復發生存率曲線

2.4 兩組患者生存率比較

采用Kaplan-Meier生存曲線對患者總生存率(OS)進行分析，并行Log-rank檢驗。綜合治療組死亡11例，根治組死亡6例，綜合治療組與根治組患者3年的OS分別為88.1%及87.8%，差異無統計學意義(P=0.357)，見圖2。

圖2 患者Kaplan-Meier生存曲線

3 討 論

目前T2期MIBC的標準治療方式仍為RC聯合盆腔淋巴結清掃，但是該手術方式創傷大、手術時間長、費用昂貴，且術后并發癥較多，患者可能需改變排尿方式，生活質量嚴重降低。一項包含3 320例全膀胱手術患者的多中心研究表明，圍術期的死亡率隨著年齡增長而上升，腫瘤特異性生存率和5年OS均隨年齡增長而下降[9]。對于臨床中基礎疾病較多，不能耐受全膀胱切除術的高齡患者及因生活質量降低不愿行全膀胱手術的患者，全膀胱切除術并非最佳選擇。國際上保留膀胱的研究越來越多，許多系統評價及薈萃分析比較了保留膀胱的綜合治療與根治性切除術治療MIBC患者的療效，表明保留膀胱的治療在精心挑選的患者中是合理的選擇，是一種不明顯影響患者疾病特異性生存率的可接受的結局[10-13]。

隨著激光技術的不斷發展，多種激光在BCa的治療中得到運用。1470激光是一種波長為1 470 nm的近紅外激光，可選擇性地被水和血紅蛋白吸收，具有汽化、切割組織、凝固的功能，使其擁有良好的組織消融和止血能力[14-15]。使用1470激光膀胱腫瘤整塊切除術的優勢明顯，表現為：(1)1470激光能夠進行精準切割，周圍損傷小，無出血、切割快，手術視野清晰。(2)1470激光具有較強的組織吸收率和較淺的組織穿透力，在深層組織產生0.4～0.6 mm的凝固帶，對周圍組織的熱損傷較小[16]。(3)激光可以對膀胱腫瘤進行整塊切除，獲得完整的病理標本，有利于準確判斷病理學分級，指導后續的治療方案[17]。(4)同時，相對于傳統的電切技術，術中出血較少，易于控制切除范圍，有利于增加手術安全性。(5)1470激光可以瞬間將腫瘤組織汽化切割，使手術創面形成薄薄的組織凝固壞死層，減少膀胱腫瘤細胞種植轉移的機會。卡介苗是減毒牛型結核桿菌活菌苗，致病力減弱，保留免疫能力。可從以下幾個方面發揮抗腫瘤作用：(1)卡介苗可黏附膀胱壁，直接發揮細胞毒性作用；(2)通過微生物環境及促炎因子加強巨噬細胞免疫應答能力，激活免疫系統T淋巴細胞，增強人體細胞免疫功能[18-19]；(3)卡介苗膀胱灌注時，引起急性炎性反應，局部充血水腫，刺激膀胱局部免疫應答消滅腫瘤細胞[20]。吉西他濱及順鉑是常用的化療藥物，能抑制腫瘤細胞的有絲分裂過程，破壞腫瘤細胞DNA復制過程，破壞其細胞膜結構，具有顯著的廣譜抗癌作用[21]。二者聯合應用對MIBC患者顯示出更佳的腫瘤病理緩解率。

本研究發現綜合治療組并發癥發生率較根治組明顯降低，可能與既往合并癥、外科手術、腸吻合和尿路改道直接相關。由于輸尿管口直徑較小，輸尿管皮膚造口出現吻合口狹窄及漏尿的可能性更大，可能繼發腎積水、泌尿道感染等。回腸輸出道仍然是公認的最佳選擇，但患者生活習慣改變較大，心理生理改變大，影響患者生活質量，需終身安置輸尿管造口袋，且術中涉及腸道的吻合，術后出現腸梗阻的風險增加。研究發現，高達48%的患者出現早期并發癥，如腸梗阻、尿路感染、腎盂腎炎等[22]。遠期并發癥主要為吻合口相關并發癥，如輸尿管吻合口狹窄、輸尿管反流、輸尿管功能及形態改變等。而保留膀胱綜合治療不涉及腸道及尿路改道，手術時間較短，出血量較少，因此并發癥發生率明顯低于根治組患者。另外，多模式的綜合治療生活質量評分顯著高于根治性膀胱切除術[23]。保留了原有器官結構，社會心理方面更能適應，接受保留膀胱治療的患者在身體、社交、情感和認知功能方面得分更高，有更好的腸道功能，更少地關注腫瘤帶來的負面作用，擁有更高的知情決策能力，能夠參與到疾病的治療管理過程中。

90%以上BCa為移行上皮癌，具有多中心及多灶性，腫瘤細胞可能于其他部位生長，因此術后復發率高。但本研究在局部腫瘤切除術后規律使用卡介苗膀胱灌注維持治療，能夠增強巨噬細胞活性，激活免疫系統殺滅癌細胞，抑制微小病灶的復發。此外，通過GC方案全身化療抑制腫瘤細胞的分裂及增殖過程，降低血行轉移風險，降低腫瘤復發率，提高患者腫瘤特異性生存率。隨著保留膀胱綜合治療患者選擇標準的日益嚴格，治療方案的不斷更新，5年的疾病特異性生存率接近85%，挽救性膀胱切除術的比率降至14.7%[24]。因此，綜合治療組的短期復發率及生存率與根治組相比并無明顯差異。目前，膀胱切除術后盆腔局部的復發率為5%～15%，最常見于術后6～18個月，接受RC的MIBC患者，多達50%可見遠處復發，近90%的腫瘤遠處復發均在RC術后3年內出現，主要發生在前2年，但是晚期復發可能發生在根治術后5年[25]。因此，本研究的隨訪時間為6～36個月。通過定期膀胱鏡及影像學檢查隨訪，即使腫瘤復發也能夠及時發現，并可考慮行挽救性全膀胱切除術。但因樣本量較小，且本研究為回顧性研究，隨訪時間較短，1470激光膀胱腫瘤整塊切除術聯合卡介苗膀胱灌注治療對MIBC患者遠期復發及生存率是否有影響還需進一步多中心的前瞻性隨機對照研究來證實。

綜上所述，1470激光膀胱腫瘤整塊切除術聯合卡介苗膀胱內維持灌注治療及輔助GC方案化療作為MIBC的一種治療方法，具有安全、有效的特點。盡管存在不足，但是它提供了一種新的治療思路，能夠提高患者的生活質量，以最小的創傷換取最優的治療效果。對于高度選擇的T2期MIBC患者是一種可行的治療方案。