機器學習、分子探針前沿技術(shù)如何幫助構(gòu)建多元化人腦『地圖』

近年來，隨著腦內(nèi)成像技術(shù)的飛速發(fā)展，人們可以通過腦圖獲知神經(jīng)解剖學的有關(guān)細節(jié)，或是部分信號通路的腦內(nèi)神經(jīng)活動成像，以及部分基因表達或蛋白質(zhì)表達引發(fā)大腦活動的變化情況。

目前，成熟的腦圖類型主要有兩種——腦分子影像和腦活動模型。然而成像形式多種多樣，不同技術(shù)獲取的腦圖信息差異極大，難以形成結(jié)構(gòu)與功能、分子活動與全腦活動的關(guān)聯(lián)。

近年來，實現(xiàn)不同類型腦圖之間的關(guān)聯(lián)成為了技術(shù)發(fā)展的重點。通過建立分子和細胞活動與大腦功能之間的聯(lián)系，科學家們不僅可以積累基因型-表型關(guān)聯(lián)，還可以對神經(jīng)活動和相關(guān)機制進行詳細解讀。例如，自閉癥、精神分裂癥和神經(jīng)退行性疾病等與腦內(nèi)分子活動的相關(guān)性。

為了將不同類型腦圖建立聯(lián)系，分子FMRI技術(shù)迎來了最新進展。這是一種新形式的FMRI技術(shù)，通過使用化學或基因編輯構(gòu)造的探針結(jié)合FMRI技術(shù)監(jiān)測大腦活動，使無創(chuàng)全腦神經(jīng)成像具有接近光學神經(jīng)成像方法的特異性和分辨率。

繪制腦圖建立結(jié)構(gòu)性認知

繪制人類大腦圖譜，這項聽起來瘋狂且大膽的計劃在2003年由艾倫腦科學研究所籌備啟動。

艾倫腦科學研究所以加速了解人類大腦在健康和疾病中的運作方式為目標，不斷整合腦類解剖學圖像和基因表達信息，并將匯總的各類腦圖數(shù)據(jù)公開訪問。

艾倫腦科學研究所研究進展

人類腦圖被形象的命名為“map”，其圖形建立方式與全球定位系統(tǒng)（GPS）有異曲同工之妙。Allen人腦圖譜確定了人腦中的1000個解剖點，并標明了每個點上特定的基因表達和基本的生物化學特性。科學家將相關(guān)數(shù)據(jù)編制成為“Allen Human Brain Atlas”數(shù)據(jù)庫。

該數(shù)據(jù)庫中除了顯著標識出人類基因圖譜中的每個基因在大腦上的表達區(qū)域之外，還包括了各類大腦磁共振成像（MRI）數(shù)據(jù)，對于促進正常和疾病狀態(tài)下的人腦臨床研究有極大幫助。

今年四月份，艾倫研究所在腦部疾病治療方向有了最新進展，該機構(gòu)宣布與生物制藥公司BioMarin合作開發(fā)罕見腦部疾病的基因療法。據(jù)悉，該合作是基于艾倫腦科學研究所開發(fā)出的工程化腺相關(guān)病毒（AAV），這些改良的病毒可以精確影響大腦中特定類別的細胞。

ALLEN發(fā)布的人腦圖譜集

通過機器學習繪制大腦活動圖

按照檢測目的的不同，磁共振成像可以分為結(jié)構(gòu)性磁共振成像（SMRI）和功能性磁共振成像（FMRI）。其中，SMRI提供有關(guān)大腦解剖結(jié)構(gòu)的信息，F(xiàn)MRI常用于繪制大腦的功能圖像。

以最簡單的FMRI實驗為例，讓受試者在一段時間內(nèi)觀看視頻獲取視覺刺激與閉眼交替進行，通過分析FMRI數(shù)據(jù)信號識別到具有對應(yīng)變化的大腦區(qū)域，這些區(qū)域即被視為刺激激活區(qū)。

受到視覺刺激被激活的腦后部視覺皮層

功能性磁共振成像（f u n c t i o n magnetic resonance imaging, fMRI）的主要方法是根據(jù)人腦功能區(qū)被信號激活時血紅蛋白和脫氧血紅蛋白兩者之間比例發(fā)生改變，隨之產(chǎn)生局部磁共振信號改變而進行工作。被稱為血氧水平依賴法（blood oxygenation level dependent, BOLD）

在過去的幾十年中，大量的FMRI研究已經(jīng)表明自發(fā)性大腦活動具有特定腦區(qū)信號增強的特點。然而，以往的FMRI數(shù)據(jù)分析技術(shù)卻面臨極大困境。

這是由于FMRI成像過程將大腦分割成各個細小的三維單位“體素”，然后分別記錄每個體素中的信號。由于體素非常小，處理軟件必須對整體進行檢查，找尋到一群產(chǎn)生相似信號值的相鄰體素。

然而，在個人受到動態(tài)刺激時，例如音頻、視頻等，基于群組模型的分析僅能反映大約1/3的動態(tài)差異。

對此，來自加州伯克利大學的研究人員開發(fā)了新的算法模型，允許從BOLD信號中動態(tài)記錄時間信息，然后利用機器學習技術(shù)生成信息與腦部活動映射。據(jù)悉，該實驗利用FMRI（功能性磁共振成像）掃描技術(shù)收集數(shù)據(jù)，成功將985個常用英語單詞與所對應(yīng)的大腦區(qū)域繪制成圖。

Semantic Maps的3D模型

“如果功能成像可以幫助臨床醫(yī)生區(qū)分看似相同的情況，將具有巨大的價值。”相關(guān)專家表示，這項技術(shù)正在用于幫助研究人員理清腦內(nèi)復(fù)雜的結(jié)構(gòu)與功能的對應(yīng)關(guān)系。功能成像或可在臨床醫(yī)生指導(dǎo)早期診斷、治療或預(yù)后決策中起到重要作用，例如幫助改善對自閉癥譜系障礙或指導(dǎo)治療神經(jīng)退行性疾病等。

通過分子探針擴展神經(jīng)成像

FMRI是通過在較短時間內(nèi)連續(xù)抓取一個時間序列內(nèi)相同部位形成圖像，作為一項非侵入性技術(shù)，該技術(shù)具有較高的時間分辨率，無輻射損傷以及可在活體上重復(fù)進行檢測等優(yōu)點，已經(jīng)廣泛應(yīng)用于腦功能研究。

傳統(tǒng)的FMRI方法通過監(jiān)測血流變化來繪制深層組織中的大腦活動，然而其動態(tài)分辨率本身較差，且血流情況也可能受到各種生理變化的干擾。對此Jasanoff表示，“BOLD法最終得到的信號通常很難歸因于某個特定的神經(jīng)元活動。”

因此，神經(jīng)科學家很難建立單神經(jīng)細胞活動和全腦功能之間的聯(lián)系。而使用具有特異性分子識別功能的分子反應(yīng)磁共振探針，則能夠?qū)崿F(xiàn)腦內(nèi)特定化學變化的監(jiān)測。

2014年，Jasanoff團隊開發(fā)出了能夠與多巴胺結(jié)合的磁性蛋白作為成像探針。當磁性蛋白與多巴胺結(jié)合時，會發(fā)生與多巴胺水平相關(guān)的磁性信號變化，從而繪制出腦內(nèi)多巴胺釋放的活動圖譜。

“關(guān)于多巴胺功能或任何神經(jīng)化學功能的全腦研究很少，這在很大程度上是因為沒有這些工具，”Jasanoff說。“我們正在努力填補空白。”

去年，Jasanoff團隊在Nature雜志發(fā)表論文，描述了使用這種基于分子識別功能的探針來確定紋狀體多巴胺的釋放如何對大鼠大腦產(chǎn)生局部刺激和全局反應(yīng)。

紋狀體是大腦內(nèi)部負責調(diào)節(jié)獎勵，動力，沖動和運動功能的部分，通常被認為是決策和各種成癮發(fā)展的核心部分。

2020年，Jasanoff團隊進一步開發(fā)了新型小分子MRI成像探針。使用一種有效的血管擴張劑，垂體腺苷酸環(huán)化酶激活多肽(P A C A P)。在接觸到目標結(jié)合分子后，PACAP可以與目標分子上的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)域結(jié)合，釋放出經(jīng)修飾的PACAP加強信號。

Jasannof還表示，他的實驗室打算開發(fā)用于基因表達的FMRI可檢測傳感器。為了開展這項工作，該實驗室將繪制大腦中的基因表達因濫用藥物而發(fā)生變化的情況。Jasanoff指出：“我們的研究將藥物引起的大腦活動與重塑成癮大腦的長期變化聯(lián)系起來。”“我們希望這些研究能夠提出新的生物標志物或治療疾病的方法。”

Jasanoff團隊認為，將FMRI探針技術(shù)用于人類受試者指日可待。如果試驗證明探針可以實現(xiàn)無創(chuàng)傳遞，無毒并且穩(wěn)定，那么分子功能磁共振成像在人類中的應(yīng)用將變得可行。 （摘自美《深科技》）