刺激響應和靶向型介孔二氧化硅納米顆粒遞送抗腫瘤藥物的研究進展

郭 燕，劉 浩，李姍姍，賀冠迪，陳 強，梅其炳，盧婷利，武祥龍*

(1.西北工業大學生命學院 空間生物實驗模擬技術重點實驗室，陜西 西安 710072；2.西北工業大學倫敦瑪麗女王大學工程學院，陜西 西安 710129；3.西北工業大學材料學院，陜西 西安 710072)

癌癥的發病率與死亡率逐年上升，已成為全球致人死亡的主要原因。長期或大劑量服用化療藥物可誘導腫瘤細胞凋亡，但由于缺乏特異性，對正常組織也會產生毒副作用。近年來，科學家正在不斷探索納米材料作為藥物載體，以克服此問題。介孔二氧化硅納米顆粒(mesoporous silica nanoparticles,MSN)因比表面積大、孔徑可調、良好的熱穩定性和化學穩定性、優異的生物相容性以及易于表面修飾而受到人們的廣泛關注[1-2]。由于MSN的介孔結構是開放的，科研人員將殼層、封堵劑或阻滯劑通過靜電相互作用、氫鍵或共價接枝到MSN上，在內部或外部刺激作用下實現孔的開放和閉合，可控釋放所負載的藥物。內部刺激主要包括pH值、氧化還原和酶等，外部刺激包括光、磁場和超聲波等。目前，開發智能介孔遞藥材料已成為研究熱點[3]。刺激響應型MSN以治療癌癥為目的遞送抗癌藥物(如阿霉素、喜樹堿、紫杉醇等)，可以最大限度地減少循環過程中的高濃度化療藥物、避免其對正常細胞的毒副作用以及藥物的分解和變性，在生物醫學領域具有很好的應用前景[4]。MSN藥物遞送系統除了通過刺激響應遞送藥物外，還可以通過與靶向分子結合，實現在腫瘤部位定向積累，防止在循環過程中泄露，進而提高藥物遞送系統的靶向能力。

作者詳細調研了2019～2021年關于MSN藥物遞送系統的刺激響應和靶向治療的文獻，對pH響應型、光響應型、超聲響應型等MSN在抗腫瘤藥物遞送中的研究進展進行綜述。

1 pH響應型MSN

納米藥物載體大多依賴于高通透性和滯留效應(enhanced permeability and retention effect，EPR)，EPR能引導納米藥物顆粒到達腫瘤部位，增強其在腫瘤內的積聚。但EPR是一種被動靶模式，并不是對每個腫瘤細胞都有效。因此，需要更多的藥物或更長的治療周期來達到對腫瘤的有效反應。腫瘤細胞的生長和繁殖需要大量的能量，同時分泌大量的酸性分子，為了在酸性環境中清除腫瘤細胞，需要開發有效的具有pH響應能力的藥物遞送系統，該系統在低pH值環境下，可以實現藥物快速釋放，作用于腫瘤細胞。

Chen等[5]提出了一種可選擇性和特異性釋放藥物的pH和氧化還原雙重響應納米藥物遞送平臺，利用殼聚糖(chitosan，CS)將負載阿霉素(Doxorubicin，DOX)的MSN通過二硫鍵進行封口，再修飾透明質酸(hualuronic acid，HA) 提高親水性和實現藥物遞送系統的靶向給藥。在谷胱甘肽(glutathione，GSH)和酸性增加的情況下，CS與MSN之間的二硫鍵斷裂，MSN的介孔開放，導致DOX經介孔孔道向外擴散。這表明MSN-CS-CDs@HA NPs具有較低的毒性和較高的載藥效率(最高可達32.5%)，對腫瘤細胞具有靶向性和高細胞毒性。有研究者[6]用二硫鍵對單分散MSN表面進行修飾，然后通過二硫鍵對其進行CS共價封口，以防止藥物在循環過程中泄漏，并以水楊酸(salicylic acid，SA)作為模型藥物，制備的MSN-S-S-CS利用pH響應性顯著提高了藥物遞送系統的靶向能力，大大減少了藥物遞送過程中正常細胞的內化機會，是一種很有前途的抗腫瘤藥物載體。

雖然CS已被廣泛用作MSN的包覆材料，但是，CS分子量大(約1 000 kDa)，不易溶于水和堿性介質，不適于實際生物應用。而由CS降解得到的殼聚糖寡糖(chitosan oligosaccharide，COS)則具有低分子量(約2 kDa)、完全溶于水、幾乎完全吸收等優良的化學性質，被認為是一種獨特的生物聚合物，適于生物和環境應用。文獻[7]報道，采用金屬配體絡合配位法在MSN表面制備COS涂層，以DOX為模型抗癌藥物，所制備的MSN@COS NPs可應用于pH響應控制藥物遞送，在酸性(pH值為6.5、5.0、4.0)條件下表現出較高的載藥量(63%)和pH依賴性藥物釋放行為，且藥物釋放行為隨釋放介質pH值的降低而增強。

有研究者[8]利用CS和甲氧基聚乙二醇(methoxy polyethylene glycol，MPEG)的協同作用在MSN上實現pH響應。用CS和MPEG對MSN進行改性，分別提高了MSN的pH響應性和親水性。改性MSN對正常細胞無毒，但能有效誘導腫瘤細胞凋亡，在酸性(pH值為4.0、6.0)磷酸鹽緩沖溶液中的鹽酸阿霉素釋放量較在中性或堿性(pH值為7.3、8.0)磷酸鹽緩沖溶液中的顯著增加。表明該MSN藥物遞送系統具有控釋作用，被認為是一種潛在的多種抗腫瘤藥物遞送平臺。

Bao等[9]設計并合成了一種pH響應型MSN藥物遞送系統，具有明顯的pH響應性和靶向性。以活性MSN為載體，將甲氧基聚乙二醇胺和L-谷氨酸偶聯并接枝到MSN載體表面，提高了藥物遞送系統的穩定性；氮摻雜碳量子點(N-CQDs)和HA可以抑制藥物的快速釋放。體外釋藥研究表明，在pH值為5.0時釋藥率為55.7%，遠高于pH值為7.4時的釋藥率；藥物遞送系統通過內吞作用進入腫瘤細胞，釋放DOX作用于細胞核，對腫瘤具有靶向治療作用。

Taleghani等[11]設計了一種pH響應型MSN藥物遞送系統用于控制輸送和腫瘤靶向地拉羅司(Deferasirox)。將pH響應的聚酰胺-胺(PAMAM)樹突狀分子鏈接在MSN上，葡萄糖醛酸作為靶向劑，偶聯到納米顆粒表面以增強對腫瘤細胞的親和力。由于樹突狀結構在酸性環境下處于開放狀態，在pH值為4.5(溶酶體pH值)時，所載抗腫瘤藥物釋放量最大。糖修飾載體改善腫瘤細胞的攝取，增強抗腫瘤藥物對視網膜母細胞瘤細胞系Y79的細胞毒性。該藥物遞送系統在腫瘤治療方面具有潛在的應用價值。

當環境pH值為7.0時，聚賴氨酸和聚谷氨酸分別帶有正電荷和負電荷，修飾在MSN上的聚賴氨酸和聚谷氨酸通過靜電相互作用自組裝，形成顆粒聚集，堵住介孔。當pH值降低到目標值時，如pH值由7.0降至4.5，聚賴氨酸和聚谷氨酸會改變其平衡，改變帶電性能，使聚集狀態改變，導致部分藥物釋放，pH值變化不同會導致不同的藥物釋放速率。有研究者[12]通過在MSN表面進行N-羧酸開環聚合，制備了聚L-賴氨酸-單分散二氧化硅(PLL-MSN)和聚L-谷氨酸-單分散二氧化硅(PLG-MSN)，調節PLL-MSN與PLG-MSN的比例，可以實現不同pH值下的藥物控釋。體外細胞毒性實驗表明，負載DOX的混合納米顆粒(PLL-MSN與PLG-MSN的比例為1∶1)可在HeLa細胞中釋放藥物，使HeLa細胞殺傷率達到88%。Hegazy等[13]制備了一種基于3-(甲基丙烯酰氧)丙基三甲氧基硅烷和N,N-二甲氨基甲基丙烯酸乙酯單體的pH響應型MSN，DOX負載于MSN介孔中，通過pH值變化進行開關控釋。

葉酸(folic acid，FA)是一種穩定的、非免疫原性的水溶性B類維生素，選擇性地與葉酸受體(folate receptor，FR)結合；由于FR通常在多種人類腫瘤細胞表面過表達，且與FA結合具有高親和力，因此，許多抗腫瘤藥物遞送系統通過FA提高其靶向性，FA介導的活性靶向和pH響應的多功能單分散二氧化硅(MSN-COOH-Tet-HBP-FA)在藥物靶向遞送方面具有潛在的應用價值。端氨基超支化聚合物(hyperbranched polymer，HBP)具有大量的端氨基和分支，它們因獨特的球形類腔拓撲結構、低溶液黏度和良好的溶解性而受到廣泛關注。MSN經羧酸功能化后，將HBP和FA修飾在MSN表面，使抗腫瘤藥物負載率達到26.86%，并增強了對HeLa和A549細胞的毒性[14]。

氧化鈰(cerium oxide，COP)可以在Ce3+和Ce4+價態之間切換，具有依賴于pH值的抗氧化活性。Ce3+/Ce4+氧化態的循環使COP具有過氧化氫酶樣活性和超氧化物歧化酶樣活性，COP對腫瘤細胞具有細胞毒作用是因為它具有促氧化性，可顯著提高活性氧(ROS)水平，從而導致腫瘤細胞凋亡。Singh等[15]制備了包覆COP的MSN藥物遞送系統(COP@MSN)，利用pH響應機制控制藥物釋放，該藥物遞送系統在酸性介質中表現出典型的藥物釋放特征，而在中性介質中則沒有。

2 光響應型MSN

光是一種特別有吸引力的外部刺激，因為它可以實現空間和時間控制。由于紫外光可能對生物樣品和活體組織造成損傷，而可見光對生物樣品和活體組織無損傷，因此，可見光常被廣泛應用于臨床藥物遞送系統的開發。

四鄰甲氧基取代偶氮苯(tetra-ortho-methoxy-substituted azobenzene，mAzo)是一種新型的可見光響應性發色團，含mAzo的聚合物在綠光照射下由反式異構體變為順式異構體，藍光照射下則由順式變為反式，因此，通過2種可見光照射可在熱穩定的異構體之間進行雙向光切換。mAzo對pH值也很敏感，因為偶氮基團可以質子化，產生偶氮原聚體。Bian等[16]成功制備了可見光觸發的mAzo和β-環糊精(β-cyclodextrin，β-CD)修飾的MSN藥物遞送系統，以β-香豆酸(cumaric acid，CA)為模型藥物，通過季銨化反應制備了聚甲基丙烯酸N,N-二甲氨基乙酯(PDMAEMA)，并將其負載到MSN介孔中。利用可見光控制PDMAEMA與MSN表面β-CD的包合和排斥反應，可逆地控制MSN深部組織中CA的釋放。在綠光照射之前，CA以自由擴散的方式被負載到MSN介孔中；在綠光照射下，mAzo從反式異構體轉變為順式異構體，順式偶氮苯由于主客體對不匹配，β-CD不能識別偶氮苯，從而釋放出CA。

有研究者[17]以金納米星粒子(gold nanostars，AuNSts)為內核，以介孔硅(mSiO2)為殼制備了AuNSts@mSiO2載體，將DOX負載到載體的介孔殼層中，外表面功能化的聚乙二醇 (PEG)衍生物包含光活性的2-硝基芐基連接劑，通過多光子激發過程誘導2-硝基苯連接物在近紅外低功率輻照下的光解離，隨后PEG衍生物從納米顆粒表面剝離，DOX從介孔殼層釋放。

Chen等[18]設計了一種基于MSN的光和pH雙重刺激響應的藥物遞送系統，用于遞送鹽酸阿霉素，通過表面引發原子轉移自由基聚合(surface initiates-atom transfer radical polymerization，SI-ATRP)和化學水解，將引發基團修飾的MSN接枝到對光和pH敏感的隨機共聚物P(SPMA-co-MAA)上，光敏SPMA基團在365 nm的紫外光照射下發生光異構化反應，從疏水螺吡喃形態轉變為親水性九型美羅欣形態。在中性或堿性條件下，分子鏈處于膨脹狀態，相反，聚合物壁在酸性環境下會坍塌。

棕櫚酸(PA)與中國林蛙抗菌肽chensinin-1b偶聯得到的抗菌肽PA-C1b具有很強的抗腫瘤活性，體內給藥后，由于缺乏有效的保護，PA-C1b可以被蛋白酶降解。因此，研究者將其負載到MSN中，以氧化石墨烯作為封堵劑、FA作為靶向分子靶向遞送至腫瘤部位后，在近紅外光照射下，氧化石墨烯包裹物脫落，從而達到光控釋放抗菌肽的目的，進行精準化療[19]。

3 超聲響應型MSN

高頻超聲可以無創穿透到組織深處，并且能被人體很好地耐受。當超聲波在體內活組織中傳播時，會發生熱和機械效應，包括壓力變化、聲波流體流動、空化和局部熱療，這些效應可用于不同的醫療應用。不同于光有時間和空間限制，超聲波具有時空體外控制作用，可以作為一種無創、非電離的輻射刺激，具有深入侵入人體的能力，可以通過調節頻率、超聲時間等9個參數來調節穿透深度。

納米機電諧振器產生的千兆赫(GHz)頻率的超音波已成功地應用于誘導脂膜、囊泡和細胞膜上的瞬態納米孔，超音波的主要工作機制是基于聲流效應，可以在亞微米尺度上直接與細胞膜耦合。Lu等[20]將負載DOX的MSN在千兆赫頻率的超音波的輔助下，通過直接穿透的方式進入細胞質，發現超音波觸發的千兆赫聲流誘導膜缺陷，使得負載DOX的100～200 nm大小的MSN直接穿透細胞膜，而不是通過傳統的內吞作用，避免了核內體的形成，大大提高了藥物遞送效率。由于超音波穿孔是一種瞬態、可逆和功率依賴的過程，使得負載于MSN上的DOX的遞送成為一種無毒和可調的過程，可以根據需要通過控制超音波頻率或持續時間來完成藥物的遞送。這種通過超聲波增強藥物傳遞的新方法可以使藥物載體克服細胞膜和核內體的生物屏障，且不受載體材料的限制，在生物醫學應用領域具有誘人的前景。

有研究者[21]開發了DOX-SiO2納米復合材料，用于降低超聲波下DOX誘導的正常細胞毒性，并通過靶向給藥和可控釋放提高DOX的抗腫瘤活性；而且延長超聲時間可增強DOX-SiO2納米復合材料的抗腫瘤作用，并降低其毒性。超聲導向MSCNs作為一種安全有效的抗腫瘤藥物遞送系統具有很大的潛力，可以提高治療效果，減少副作用。

4 負載前藥的MSN

使用化療藥物時，許多生物屏障會阻止藥物到達腫瘤細胞，降低治療效果，同時引發嚴重的副作用。而在MSN上負載前藥可以使藥物選擇性地在腫瘤細胞中有效積累，從而達到治療腫瘤的目的。前藥是一種經過化學修飾的化合物，對特定的藥理靶點具有可忽略或較低的活性，需要在體內代謝生成具有活性的藥物。

在低氧腫瘤的治療中，采用以缺氧為導向的治療方法來提高治療效果。替拉帕明(Tirapazamine，TPZ)是一種低氧激活前藥，在低氧微環境(低pH值、低氧壓力、高還原性)中還原性地產生瞬時氧化自由基，這種DNA毒性產物可以選擇性地清除缺氧的腫瘤細胞而不損害正常細胞。因此，將放射光熱治療與TPZ介導的缺氧激活治療相結合，有望獲得高效、安全的治療效果。Wang等[22]成功制備了多功能Janus結構的金三角MSN遞送平臺，以遞送缺氧激活的前藥TPZ，FA連接的聚乙二醇為Janus納米平臺提供了肝癌靶向特性。FA-GT-MSNs@TPZ多功能藥物遞送系統在肝癌微環境中內化后，具有輻射敏感性和光熱毒性，協同抗腫瘤作用有效殺死肝癌細胞。此外，TPZ在酸性刺激下大量釋放，并在缺氧肝癌細胞中產生DNA損傷自由基，以補充放射光熱治療，是一種潛在的肝癌治療方法。

抗有絲分裂藥物秋水仙堿(colchicine，COL)是一種天然生物堿前藥，具有抑制程序性死亡受體1(programmed cell death protein 1，PD-1)在T細胞表面過表達的作用。有研究者[23]利用MSN開發了一種新型的COL藥物遞送系統MSNsPCOL/CG-FA，MSN負載COL，并包覆葉酸殼聚糖-甘氨酸復合物，FA作為主要的靶向配體，促進細胞內吞。該藥物遞送系統靶向遞送COL，增強了抗腫瘤作用，降低了細胞毒性，是一種利用低成本小分子天然前藥開發腫瘤免疫治療的新方法。

Ren等[24]首先合成了DOX前藥(pDOX)，并將其與β-CD臨時組裝形成pDOX-CD復合物以減少其毒副作用；然后，通過在MSN的介孔內原位合成鈀納米顆粒，構建納米反應器，將pDOX轉化為活性抗腫瘤藥物。葡萄糖氧化酶催化葡萄糖氧化形成葡萄糖酸和H2O2，生成的葡萄糖酸降低了pDOX-CD復合物的pH值，從而觸發pDOX-CD復合物的分解，而H2O2的產生也可殺死腫瘤細胞，從而實現協同氧化治療。釋放的pDOX被納米鈀催化轉化為活性抗腫瘤藥物，對腫瘤實行協同氧化/饑餓治療。該研究提供了一種利用級聯化學反應實現協同氧化/饑餓治療，協同殺傷腫瘤細胞和抑制腫瘤生長的新策略。

生物再生Ru(Ⅲ)配合物前藥可用于在還原和缺氧的微環境中實現有效的腫瘤治療，DNA與Ru(Ⅲ)配合物前藥形成穩定的Ru(Ⅲ)配合物，根據Ru(Ⅲ)金屬中心的氧化還原狀態原位生成取代活性更強的Ru(Ⅱ)，從而促進腫瘤細胞凋亡。有研究者[25]將負載Ru(Ⅲ)配合物前藥RuDPNI的MSN(Ru-MSN)與融合蛋白合成脂質體(PLip)整合構建多功能納米藥物(Ru-MSN-PLip)用于治療非小細胞肺癌。Ru(Ⅲ)配合物前藥在細胞內高GSH水平下被還原為Ru(Ⅱ)配合物，通過協同嵌入阻斷DNA復制和協調剪切核DNA，導致肺癌細胞凋亡。由于基于融合蛋白的腫瘤細胞識別能力和Ru(Ⅲ)配合物前藥介導的核DNA靶向性，Ru-MSN-PLip實現了順序傳遞和更高的抗腫瘤活性，具有長期的血液循環和選擇性，可以在腫瘤細胞中積累，抑制體內腫瘤生長，降低對正常組織的毒副作用。

5 氧化還原響應型MSN

腫瘤細胞內、外環境中的GSH濃度差異顯著，腫瘤細胞溶膠、線粒體、細胞核中的GSH濃度明顯高于正常細胞中的。與pH值為7.4的正常細胞相比，在腫瘤細胞外環境(pH值6.5～7.2)、核內體(pH值5.0～6.5)和溶酶體(pH值4.5～5.0)中存在微酸性環境。GSH可以破壞二硫鍵，基于二硫鍵的氧化還原電位有望成為控制藥物釋放的理想刺激，目前已設計出多種對氧化還原電位敏感的納米閥。Luo等[26]用明膠(GTn，一種MMP-2可裂解的天然聚合物)修飾MSN，GTn殼與含二硫化物的N,N-雙(丙烯酰)胱胺原位反應，制備了氧化還原電位響應的藥物遞送系統；GTn大分子上氨基的質子化性質及MMP-2可裂解性為藥物遞送系統提供了pH/氧化還原電位/酶響應性刺激；納米載體可被A549細胞(一種致癌的人類肺泡基底上皮細胞系)有效吸收，實現了DOX在A549細胞內的高積累，具有更高的抗腫瘤細胞毒性。

石墨烯量子點(graphene quantum dots，GQDs)作為一種新型熒光材料，因優異的生物相容性、低細胞毒性、強近紅外吸收、高光熱轉換效率、優良導熱性而被廣泛應用于藥物遞送等生物醫學領域。GQDs可作為MSN介孔開關，所制備的藥物遞送系統可在氧化還原電位刺激下實現靶向釋放藥物。有研究者[27]利用GQDs覆蓋MSN，制備得到一種新型光熱氧化還原響應型藥物遞送系統，其對GSH具有顯著的氧化還原響應，可實現光熱氧化還原可控釋藥。

牛血清白蛋白(bovine serum albumin，BSA)含有天然二硫鍵及豐富的氨基和羧基，可與其它材料結合構建具有氧化還原響應的新型藥物載體。Zhang等[28]成功制備了一種BSA和FA有序修飾的單分散MSN靶向載體，用于靶向遞送抗腫瘤藥物表柔比星(Epirubicin，EPI)。在BSA涂層被GSH生物降解之前，可以防止EPI過早釋放；抵達腫瘤部位后，在GSH作用下，分子內二硫鍵斷裂，易生物降解的EPI/MSN-FA的氧化還原反應性使EPI釋放顯著加快；氧化還原觸發釋放實現了EPI在靶向腫瘤微環境中的快速擴散。MSN與具有刺激響應型生物降解性的蛋白質分子相結合的策略為腫瘤精準化療的按需藥物釋放提供了新的方向。

人H鏈亞鐵蛋白(human H subunit ferritin，HFn)已被證明與在許多腫瘤中過度表達的轉鐵蛋白受體1 (transferrin receptor 1，TfR1)結合后具有很強的靶向腫瘤的能力以及較高的敏感性和特異性。有研究者[29]設計并制備了具有氧化還原響應或pH響應納米閥的MSN，用HFn作為介孔封堵劑和腫瘤細胞靶向基團，定向遞送和控釋DOX。HFn通過二硫鍵與單分散MSN結合，HFn在單硅微球上合成了基于二硫鍵的氧化還原響應納米閥，納米閥可以通過二硫鍵的還原自動激活，當暴露腫瘤細胞中GSH的濃度較高時，導致HFn分解和DOX釋放。HFn靶向TfR1能力在殺傷腫瘤細胞過程中起著重要作用，當TfR1被其抗體阻斷時，納米顆粒的攝取和細胞殺傷效果則顯著降低。體內抗腫瘤效果評價顯示包覆HFn和負載DOX的MSN具有良好的靶向治療效果。

在腫瘤細胞的線粒體中，高濃度的超氧化物歧化酶會導致細胞中H2O2過量。在化學動力療法中，利用納米材料精確催化H2O2與Fe2+的反應(Fenton反應)，從而產生具有細胞毒性的羥基自由基(·OH)來殺死腫瘤細胞。Jia等[30]將具有合適尺寸和均勻性的納米Fe3O4包覆在MSN和聚多巴胺上，聚多巴胺的還原性能使Fe3+還原為Fe2+，促進·OH的產生，從而殺死腫瘤細胞。獨特的核殼結構不僅提高了磁性納米材料的載藥量，而且獲得較高的光熱轉換效率，為未來腫瘤的化學動力治療提供了新思路。

6 腫瘤靶向型MSN

在傳統化療中，大多數抗腫瘤藥物只有部分通過循環到達腫瘤部位，導致藥物的生物利用度較低，對腫瘤細胞的選擇性較差，增加了發生嚴重不良反應和耐藥性的風險。靶向型載藥納米顆粒能夠成功跨越生理屏障到達靶點，最終通過可控釋放，顯著提高局部藥物濃度，減輕對正常細胞的損傷。

適配體是一種單鏈DNA或RNA，作為化學抗體與靶標特異性緊密結合。適配體體積小，易于制備和修飾，能很好地穿透組織，具有較低的毒性和免疫原性，被廣泛應用于腫瘤檢測和靶向化療。適配體Sgc8可以與人急性T淋巴細胞白血病細胞(human acute T lymphatic leukemia cells，CEM)特異性結合，識別CEM細胞膜上的蛋白酪氨酸激酶-7(protein tyrosine kinase-7，PTK-7)，在化療藥物和納米材料中引入Sgc8可以提高對白血病細胞的靶向性和殺傷能力。Yang等[31]設計了一種Sgc8適配體修飾的MSN(Sgc8-MSN)，用于檢測白血病細胞，具有較高的敏感性和特異性，不僅用于白血病的診斷，而且用于靶向遞送抗白血病藥物，為白血病靶向治療提供了思路。

為了克服腫瘤細胞耐藥性，BCL-2和MCL-1抗凋亡蛋白的抑制劑已被開發出來，例如ABT-263(即Navitoclax)抑制BCL-2、S63845特異性抑制MCL-1。跨膜糖蛋白1(mucin-1，MUC1)屬于粘蛋白家族，在70%的乳腺癌細胞中異常過表達，是乳腺癌重要的分子靶點。Vivo-Llorca等[32]制備了載有Navitoclax和S63845的MSN，并用在三陰性乳腺癌(triple negative breast cancer，TNBC)中過表達的MUC1表面蛋白的適配體(apMUC1)覆蓋，可以有效地靶向TNBC細胞并成功誘導凋亡，該藥物遞送系統提高了抗腫瘤活性和對TNBC細胞的有效靶向性。Siminzar等[33]以超順磁性氧化鐵納米顆粒(superparamagnetic iron oxide nanoparticle，SPION)為核、MSN為載體負載DOX，修飾上MUC1適配體作為靶向識別功能團，制備了DOX-SPION@MSN-MUC1藥物遞送系統，可以靶向乳腺癌細胞。該藥物遞送系統大小為27 nm，帶負電荷，在酸性環境下藥物釋放量明顯增加，對MCF-7細胞具有更高的靶向性和細胞毒性。

有研究者[34]通過核酸適配體AS1411和腺苷三磷酸(adenosine triphosphate，ATP)組成的二價適配體分別靶向和門控一個雙功能分子梯狀結構的MSN，AS1411可以將MSN藥物遞送系統靶向到目標位置，ATP在藥物滲透到細胞質后打開MSN介孔并釋放藥物，確保DOX進入腫瘤細胞。研究表明，該藥物遞送系統在腫瘤部位有明顯聚集，并持續釋放藥物，對誘導腫瘤細胞凋亡和抑制腫瘤生長有顯著作用，對正常細胞和組織則無明顯副作用。

由于各向異性的特點，Janus納米顆粒可以被修飾成多功能配體，并應用于細胞靶向、多重成像等生物醫學領域。Liu等[35]分別用HA和2,3-二甲基馬來酸酐(DMMA)修飾氨基化MSN的兩側，得到雙功能化Janus納米顆粒(HA-JMSN/DOX-DMMA)。Janus納米顆粒進入腫瘤細胞后，在弱酸性微環境下，Zeta電位由負變為正；納米顆粒由于電荷相互吸引靠近腫瘤細胞，納米顆粒上的HA配體與腫瘤細胞上的CD44結合，導致納米顆粒被腫瘤細胞吞噬；在腫瘤細胞內，由于pH響應，DOX從MSN中迅速釋放，實現靶向治療。該藥物遞送系統通過主動靶向和電荷逆轉，提高了藥物遞送效率和腫瘤治療效果。

Ding等[36]將水溶性羧甲基幾丁質(carboxy methyl chitin，CMCH)用ROS可裂解的巰基縮酮(thiol ketal，TK)鍵合在MSN上，并進一步表面修飾葡萄糖調節蛋白78結合肽，制備了一種新的藥物遞送系統，靶向遞送DOX和α-生育酚琥珀酸(α-TOS)。該藥物遞送系統具有pH/ROS雙重響應，釋放的α-TOS增加了細胞內ROS的濃度，從而誘導TK鍵斷裂，加速DOX的釋放；該藥物遞送系統可以靶向4T1細胞，在體內抑制4T1荷瘤BALB/c小鼠的腫瘤生長，且副作用較低，具有有效的抗腫瘤作用，是一種很有前景的化療藥物遞送系統。

碳酸酐酶9(carbonic anhydrase Ⅸ，CAⅨ)作為膜相關碳酸酐酶家族的特殊成員，在實體腫瘤中高表達，可作為靶標。Chen等[37]以MSN為載體負載DOX，通過二硫鍵將CAⅨ接枝在MSN上，構建了一種新型靶向氧化還原響應型藥物遞送系統DOX@MSN-CAⅨ。在體外實驗中，由于CAⅨ抗體的靶向性，MSN-CAⅨ能顯著促進CAⅨ陽性腫瘤細胞的內化；在體內，DOX@MSN-CAⅨ可以遞送特異性抗腫瘤藥物，能更有效地抑制腫瘤生長，是一種很有前途的靶向腫瘤藥物遞送系統。

7 結語

基于MSN構建的藥物遞送系統在實驗室已成功用于抗腫瘤藥物的遞送，在腫瘤臨床治療方面具有巨大的應用潛力。但這些研究仍處于早期開發階段，許多藥物遞送系統也僅僅是開展了小動物試驗，在嘗試臨床應用時，還會遇到很多困難。實現藥物遞送系統的可重復大規模生產是至關重要的一步，在更復雜的動物模型上進一步開展驗證也是必經之路。在臨床試驗中，給藥途徑、藥物代謝機理、病理和毒理等都需要進行更廣泛的研究，實現藥物遞送系統臨床應用任重道遠。