依那普利聯合纈沙坦治療糖尿病腎病伴高血壓對血壓及血清炎癥因子的影響*

王婭敏 劉智美 茍玉竹 薛蓮

(四川大學華西醫院腎內科·四川大學華西護理學院，四川 成都 610041)

糖尿病腎病(Diabetic Nephropathy，DN)是由糖尿病引起的腎臟疾病，表現為高血糖、蛋白尿及血尿等癥狀[1]，可導致蛋白尿、水腫及高血壓等，從而加重對腎臟的損害，嚴重者可引起腎衰竭，危及患者生命安全，因此及時有效的治療至關重要[2]。臨床常采用依那普利治療，可抑制血管緊張素Ⅱ合成，改善過濾膜電荷分布，減少尿蛋白排泄和等離子體高分子浸出，以減少腎小球間質損傷，但單藥療效不佳，不能同時作用于多種因素，需與其他藥物聯合使用[3]。纈沙坦是通過影響血管收縮和醛固酮釋放達到降壓目的，且可以保護腎功能和改善糖代謝[4]。同時相關報道顯示，依那普利聯合纈沙坦治療可提高DN伴高血壓患者療效，降低血壓[5]。為一步探討依那普利聯合纈沙坦對DN伴高血壓的治療作用和可能機制，本研究分析依那普利聯合纈沙坦治療DN伴高血壓的療效及對血糖、血壓、腎功能及細胞因子水平的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年7月～2020年7月我院收治的123例DN伴高血壓患者為研究對象。納入標準：①DN符合《中國2型糖尿病防治指南》中診斷[6]，高血壓符合《中國高血壓防治指南》中診斷[7]。②患者知情同意。排除標準：①器質性疾病。②高鉀血癥、腎動脈狹窄、腎小球腎炎、慢性腎功能衰竭(CKD4期)以后、酮癥酸中毒及尿路梗阻者。③認知障礙者。④對所研究藥物過敏者。本研究獲得患者知情同意并經醫院倫理委員會批準。

1.2 方法 比較兩組血糖[空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(P2hBG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)]、24 h血壓[收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、平均動脈壓(MAP)]。兩組均使用胰島素和/或口服降糖藥，嚴格控制血壓和血糖，具體靶目標值：血糖：FPG<7 mmol/L，P2hBG<10 mmol/L，HbA1c<7%；血壓:SBP/DBP<130/80 mmHg。對照組給予口服依那普利(揚子江藥業集團江蘇制藥股份有限公司，國藥準字H32026567)20 mg，1次/d；觀察組給予口服依那普利10 mg，1次/d，并口服聯合纈沙坦(北京諾華制藥有限公司，國藥準字H20040217)80mg，1次/d，均持續治療3個月。

1.3 觀察指標 ①治療前和治療后3個月采用雅培越捷型血糖儀測FPG、P2hBG；采用乳膠免疫凝集法(Bayer公司DCA2000)測定HbA1c。②血壓：于治療前和治療結束當天進行SBP、DBP、MAP監測。③腎功能及細胞炎癥因子水平:治療前和治療后3個月取外周靜脈血4 mL，在3000 r/min下離心10 min，采用全自動生化儀(山東博科生物產業有限公司)檢測24 h UPr、Scr、BUN、血鉀水平；采用酶聯免疫吸附試驗(美國貝克曼公司)檢測清TNF-α、IL-6、CRP水平。④觀察并記錄兩組不良反應發生率。

1.4 統計學分析 數據采用統計學軟件SPSS 20.0進行統計學分析，不良反應采用率(%)表示，行2檢驗，血糖、血壓、腎功能及細胞因子水平采用表示，行t檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較 所有患者按照隨機數字法分為對照組(n=61)和觀察組(n=62)，其中對照組男性34例，女性27例；年齡45～73歲，平均(56.04±7.11)歲；病程3～7年，平均(5.12±0.34)年。觀察組男性36例，女性26例；年齡45～75歲，平均(55.87±7.06)歲；病程3～8年，平均(5.20±0.36)年。兩組一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)。

2.2 兩組血糖水平比較 治療前后，兩組FPG、P2hBG、HbA1c水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組血糖水平比較

2.3 兩組血壓水平比較 治療前，兩組24 h SBP、24 h DBP、24 h MAP水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，觀察組24 h SBP、24 h DBP、24 h MAP水平低于對照組(P<0.05)，見表2。

表2 兩組血壓水平比較

2.4 兩組腎功能指標比較 治療前，兩組24 h UPr、Scr、BUN、血鉀水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，觀察組24 h UPr、Scr、BUN水平低于對照組(P<0.05)，兩組血鉀水平無明顯差異(P>0.05)，見表3。

表3 兩組腎功能指標比較

2.5 兩組血清炎癥因子指標比較 治療前，兩組血清TNF-α、IL-6、CRP水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，觀察組血清TNF-α、IL-6、CRP水平低于對照組(P<0.05)，見表4。

表4 血清炎癥因子指標比較

2.6 兩組不良反應發生率比較 觀察組2例頭暈，1例心悸，2例上腹不適，不良反應發生率為8.06%；對照組1例出現惡心，1例頭暈，1例上腹不適，不良反應發生率為7.92%；兩組比較，差異無統計學意義(2=0.540，P>0.05)。

3 討論

根據世界衛生組織的統計，DN患者的高血壓發病率為25%～45%，是非DN患者的兩倍[8]。當糖尿病伴有高血壓時，高血壓和糖尿病同時作用可引起血流動力學異常，從而加速DN的發生、發展，導致心血管疾病，并損害腎功能，嚴重者導致尿毒癥和死亡，因此采取積極有效的治療尤為重要[9]。

2017年美國心臟病學會 AHA 指南明確說明：同時使用血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEI)、血管緊張素受體拮抗劑(ARB)有潛在危害，因此應避免ACEI聯用ARB[10]。而中國高血壓防治指南 2018 年修訂版指示：若血壓控制不佳必要時可使用ACEI、ARB聯合方案治療，但對于高鉀血癥等風險較高患者使用時需注意[11]。而本研究認為，ACER和ARB都是通過拮抗腎素-血管緊張素-醛固酮系統起作用，兩者的不良作用不能夠相互抵消，也不利于起到協同的作用，反而容易引起副作用的疊加，包括低血壓的發生、血管神經性水腫等，因此常規患者不主張進行聯用，但對于特殊患者，如腎病綜合征、慢性腎病、頑固性高血壓的患者，可考慮聯用，而進一步的降血壓，鑒于臨床對相關報道較少，因此本研究將ACER和ARB聯合應用[12-13]。依那普利是轉換酶抑制劑，屬于ACEI，是治療DN的首選藥物，通過抑制血管緊張素II，降低腎小球內壓力和血漿大分子濾過，改善其透性和膜電荷分布，減少尿蛋白對腎小球的損害。并通過擴張腎小球小動脈降低腎小球內壓并改善血流動力學[14-15]。而纈沙坦是受體拮抗劑，屬于ARB，通過使血管緊張素Ⅱ1型受體(AT1)封鎖，并刺激未封閉AT2受體從而達到降壓目的，并可降低大分子濾過率保護腎功能。兩者結合可完全阻斷血管緊張素系統，阻止腎小球基底膜中負電物質的損失，提高屏障功能[16]。本研究結果顯示，治療后兩組FPG、P2hBG、HbA1c水平比較無顯著差異，提示單用依那普利和依那普利聯合纈沙坦均可穩定血糖水平，且本研究進一步比較對血壓的影響，結果顯示，治療后觀察組24h SBP、24h DBP、24h MAP水平低于對照組，與Zhang等[17]報道一致，說明依那普利聯合纈沙坦可對血壓改善較為明顯，進一步分析其可能機制為：兩者聯合通過Nng Ⅱ合成和受體阻斷腎素和血管緊張素系統達到降壓目的。同時相關報道顯示，依那普利聯合纈沙坦可改善DN伴高血壓患者腎功能[18]。而本研究也證實了這一觀點，結果顯示，治療后觀察組24 h UPr、Scr、BUN水平低于對照組；與其報道不同的是本研究進一步分析其可能機制為：依那普利聯合纈沙坦通過降低血管緊張激素對血壓和腎小球血液動力學的影響，并通過脈降低腎小球囊壓力提高腎小管重吸收功能，減少尿蛋白及腎間質纖維化，進而保護腎功能[19]。

研究證實，DN伴高血壓發病與炎癥相關[20]。而血清TNF-α、IL-6、CRP水平為臨床常見炎性因子，其中TNF-α可損傷腎系膜細胞，釋放氧自由基破壞基底膜，加速DN發展；IL-6可破壞腎小球基底膜，促進蛋白尿形成，導致脂質代謝紊亂；CRP在體內與炎癥成正比，在評估與代謝綜合征相關的炎癥反應中發揮重要作用[21-23]。而本研究發現，治療后觀察組血清TNF-α、IL-6、CRP水平低于對照組，提示那普利聯合纈沙坦可緩解炎癥狀態，降低血清炎性因子水平，分析其原因可能與降低血壓和改善腎功能有關，且兩組不良反應發生率比較無顯著差異，提示兩種藥物安全性均高，可促進患者預后。

4 結論

依那普利和纈沙坦分別為轉換酶抑制劑和受體拮抗劑，依那普利聯合纈沙坦較單純依那普利治療DN伴高血壓患者療效更佳，可改善血糖、血壓及腎功能，降低血清炎性因子，且安全性較高。但本研究納入例數較少，且未進行長期隨訪，后續將擴大樣本量并進行長期隨訪，觀察遠期療效，以期為臨床治療提供充足論證。