右美托咪定復(fù)合丙泊酚對(duì)顱腦動(dòng)脈瘤介入手術(shù)患者術(shù)后神經(jīng)損傷標(biāo)志物的影響

李媛，郭悅平，周期，高振忠

(海南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院，1.麻醉科；2.神經(jīng)外科，海南 海口 570100)

顱腦動(dòng)脈瘤以顱內(nèi)動(dòng)脈異常膨出或擴(kuò)張為主要表現(xiàn)，不可自愈，是引發(fā)蛛網(wǎng)膜下腔出血的首位原因。隨顯微外科技術(shù)和栓塞材料的發(fā)展，血管內(nèi)介入治療因可極大的降低并發(fā)癥、相關(guān)病死等發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，已成為臨床首選治療方案[1]，但動(dòng)脈瘤引起的蛛網(wǎng)膜下腔出血、顱內(nèi)壓升高、腦組織缺氧及水腫等不可避免的造成相關(guān)腦組織和神經(jīng)損傷，術(shù)中麻醉、氣管插管等操作也可刺激患者增加腦損害[2]；另外，患者在術(shù)中的機(jī)體代償能力下降，血流動(dòng)力學(xué)受到抑制[3]。而患者術(shù)后神經(jīng)功能恢復(fù)狀況與預(yù)后直接相關(guān)，故在保證手術(shù)療效的基礎(chǔ)上盡可能減輕神經(jīng)損傷十分必要[4]。右美托咪定是一種相對(duì)選擇性α2-腎上腺素受體激動(dòng)劑，臨床常用作麻醉輔助藥物，不僅具有良好的鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛效果，還因其鎮(zhèn)靜效果可逆，患者易被喚醒，利于醫(yī)師對(duì)患者意識(shí)狀態(tài)的評(píng)估[5]。另外，右美托咪定用于顱內(nèi)腫瘤手術(shù)中對(duì)患者具一定腦保護(hù)作用[6]。基于此，本研究擬探究右美托咪定復(fù)合丙泊酚對(duì)顱腦動(dòng)脈瘤介入手術(shù)患者術(shù)后神經(jīng)損傷標(biāo)志物的影響，為臨床研究提供一定的參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究符合《赫爾辛基宣言》。選取2018年1月至2020年6月于海南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院行顱腦動(dòng)脈瘤介入手術(shù)的患者為研究對(duì)象。研究獲得醫(yī)學(xué)倫理審核通過。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)因動(dòng)脈瘤破裂行顱腦動(dòng)脈瘤介入術(shù)者；(2)年齡18～65歲；(3)美國(guó)麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)(American Society of Anesthesiologists，ASA)分級(jí)為Ⅱ～Ⅲ級(jí)；(4)Hunt-Hess分級(jí)為Ⅰ～Ⅲ級(jí)；(5)知情同意參與研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)對(duì)研究藥物過敏或有神經(jīng)阻滯禁忌癥者；(2)合并精神疾病、糖尿病、惡性腫瘤者。共入組138例，按照干預(yù)因素不同分為對(duì)照組和觀察組，每組各69例。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組一般資料比較

1.2 麻醉方法

兩組患者術(shù)前均行常規(guī)禁飲禁食。入室后吸氧，檢測(cè)血壓(blood pressure,BP)、心率(heart rate,HR)、心電圖(electrocardiogram,ECG)、脈搏血氧飽和度(oxygen saturation,SpO2)及腦電雙頻指數(shù)(bispectral index,BIS)等，建立靜脈通路，輸注聚明膠肽注射液(500 mL，3.2 g，武漢龍華生物制藥有限公司)10 mL/kg。麻醉誘導(dǎo)前20 min：觀察組靜脈泵注鹽酸右美托咪定注射液(2mL，0.2 mg，揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限責(zé)任公司)1 μg/kg(20 mL生理鹽水稀釋)；對(duì)照組予以等量生理鹽水，泵注時(shí)間均為20 min。麻醉誘導(dǎo)：依次靜脈注射丙泊酚注射液(20 mL，200 mg，費(fèi)森尤斯卡比醫(yī)藥有限公司)1.5～2.5 mg/kg、枸櫞酸舒芬太尼注射液(1 mL，50 μg，宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司)0.5 μg/kg、羅庫溴銨注射液(5.0 mL 50 mg，浙江仙居制藥股份有限公司)0.9 mg/kg。行氣管插管，機(jī)械通氣，調(diào)節(jié)潮氣量(Vt)為8～10 mL/kg，呼吸比(I:E)為1∶2，通氣頻率為10～14次/min，維持呼氣末二氧化碳分壓(partial pressure of carbon dioxide in end expiration,PETCO2)為35～40 mmHg。麻醉維持：靜脈輸注丙泊酚注射液4～12 mg·kg-1·h-1)。術(shù)中對(duì)兩組麻醉深度進(jìn)行調(diào)整，使BP、HR波動(dòng)幅度低于基礎(chǔ)水平的20%，BIS值穩(wěn)定在40～50，可酌情加用羅庫溴銨、舒芬太尼、阿托品、去甲腎上腺素等。術(shù)畢終止麻醉藥物輸注，觀察患者意識(shí)、呼吸等情況，適時(shí)拔除氣管導(dǎo)管，入神經(jīng)科重癥監(jiān)護(hù)室(neonatal intensive care unit,NICU)。

1.3 觀察指標(biāo)

記錄兩組圍術(shù)期一般情況(手術(shù)時(shí)長(zhǎng)、麻醉蘇醒時(shí)間、氣管插管拔除時(shí)間)及麻醉誘導(dǎo)前20 min(T0)、麻醉誘導(dǎo)結(jié)束即刻(T1)、手術(shù)結(jié)束即刻(T2)、術(shù)后2 h(T3)、術(shù)后6 h(T4)、術(shù)后1 d(T5)、術(shù)后3 d(T6)時(shí)的血流動(dòng)力學(xué)[HR、平均動(dòng)脈壓(mean arterial pressure,MAP)]、血清神經(jīng)損傷標(biāo)志物[神經(jīng)元特異性烯醇化酶(neuron-specific enolase,NSE)、S-100β蛋白、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase,iNOS)]水平。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 兩組手術(shù)一般情況比較

兩組手術(shù)時(shí)長(zhǎng)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。觀察組麻醉蘇醒時(shí)間、氣管插管拔除時(shí)間均較對(duì)照組更短(P<0.05)。見表2。

表2 兩組手術(shù)一般情況比較

2.2 血流動(dòng)力學(xué)

T0時(shí)刻，兩組MAP、HR間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。與對(duì)照組相比，觀察組在T1～T5時(shí)刻HR更低，在T1～T4時(shí)刻MAP更低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組不同時(shí)刻血流動(dòng)力學(xué)比較

2.3 神經(jīng)損傷標(biāo)志物

T0、T1時(shí)刻，兩組血清NSE、S100β、iNOS水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。對(duì)兩組不同時(shí)刻血清神經(jīng)損傷標(biāo)志物水平進(jìn)行重復(fù)測(cè)量方差分析，兩組T2～T3時(shí)刻血清NSE、S100β、iNOS水平均呈明顯上升趨勢(shì)(P<0.05)，T4～T5時(shí)刻血清NSE、S100β、iNOS水平則呈明顯下降趨勢(shì)(P<0.05)，且觀察組在T2～T6時(shí)刻血清神經(jīng)損傷標(biāo)志物水平均較對(duì)照組更低(P<0.05)。見表4。

表4 兩組不同時(shí)刻血清神經(jīng)損傷標(biāo)志物水平比較

3 討論

血管內(nèi)介入治療是臨床治療顱腦動(dòng)脈瘤的常用手段，可通過放置栓塞材料填充動(dòng)脈瘤囊來消除動(dòng)脈瘤囊中的血流，避免動(dòng)脈瘤再破裂出血。其作為微創(chuàng)手術(shù)，雖可有效提高手術(shù)成功率、降低手術(shù)并發(fā)癥，但術(shù)中操作如牽拉、止血、壓迫等仍可能造成腦動(dòng)脈痙攣、血管破裂，導(dǎo)致程度、范圍不一的腦組織損傷。針對(duì)顱腦手術(shù)患者而言，麻醉藥物的使用不僅要使患者失去知覺，達(dá)到無痛治療的效果，還需通過麻醉調(diào)控、維持患者術(shù)中機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)，從而為手術(shù)順利展開創(chuàng)造良好生理?xiàng)l件。

丙泊酚是一種短效靜脈麻醉藥，起效快、復(fù)蘇快，臨床應(yīng)用較廣泛。但丙泊酚單獨(dú)使用的鎮(zhèn)痛作用明顯不足，存在心血管抑制等缺陷[7]；部分動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[8]證實(shí)，高濃度丙泊酚可破壞海馬神經(jīng)元的結(jié)構(gòu)，誘導(dǎo)其凋亡，從而損傷神經(jīng)功能。右美托咪定為選擇性α2-腎上腺素受體激動(dòng)劑，兼具鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、催眠效果，可抗交感神經(jīng)興奮性，臨床常被用作輔助麻醉藥物，主要在皮層下發(fā)揮作用，對(duì)γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)系統(tǒng)無影響，因而對(duì)認(rèn)知功能無損害[9]，而其“清醒鎮(zhèn)靜”作用與自然睡眠中非快速眼動(dòng)期新行為相似，在無外界刺激狀態(tài)下患者處于睡眠狀態(tài)，若有言語等刺激則易被喚醒，刺激消失又可迅速恢復(fù)睡眠狀態(tài)，利于醫(yī)師對(duì)患者狀態(tài)變化的判斷[10]，還可明顯減少其他藥物用量，降低術(shù)后嘔吐、呼吸抑制、譫妄等癥狀的發(fā)生率[11]。本研究顯示，觀察組麻醉蘇醒時(shí)間、氣管插管拔除時(shí)間均短于對(duì)照組，表明右美托咪定復(fù)合丙泊酚有助于縮短患者復(fù)蘇和拔除氣管插管的時(shí)間，對(duì)患者術(shù)后早期恢復(fù)有利。

血流動(dòng)力學(xué)異常可在一定程度上加重患者腦水腫、顱壓升高，損傷神經(jīng)系統(tǒng)，不利于預(yù)后。右美托咪定的鎮(zhèn)靜效果主要作用于藍(lán)斑核上的受體，可通過抑制蛋白激酶A(protein kinase A，PKA)的生成來抑制單磷酸腺苷蛋白激酶(adenosine monophosphate-activated protein kinase，AMPK)活性、阻斷TLR4/NF-κB通路中炎性小體NLRP3炎性小體的活化等多種途徑下調(diào)炎性因子表達(dá)，減輕炎癥，緩解腦部水腫[12]；而右美托咪定的抗交感神經(jīng)興奮作用還可在術(shù)中減弱機(jī)體對(duì)插管等有害刺激的反應(yīng)，提高患者心血管的穩(wěn)定性，減少循環(huán)波動(dòng)，降低腦部血流從而避免顱內(nèi)壓升高，改善麻醉恢復(fù)質(zhì)量[13]；還可通過調(diào)節(jié)兒茶酚胺的釋放來調(diào)控術(shù)中血壓水平[14]。本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組在T1～T5時(shí)刻HR、T1～T4時(shí)刻MAP均較對(duì)照組低，表明增加使用右美托咪定有助于穩(wěn)定患者血流動(dòng)力學(xué)，與姜鋒等[15]研究結(jié)果相一致。

在顱內(nèi)動(dòng)脈瘤介入術(shù)中，相關(guān)區(qū)域腦組織因缺血缺氧性損傷、水腫、血腫等損傷將導(dǎo)致多種蛋白質(zhì)、酶的表達(dá)異常。NSE為神經(jīng)損傷標(biāo)志酶，S100β是神經(jīng)系統(tǒng)特異性蛋白，臨床常將二者聯(lián)合檢測(cè)用作對(duì)腦中神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞損傷、神經(jīng)元損傷的反映；iNOS則是一氧化氮合酶的一種亞性，在神經(jīng)元系統(tǒng)損傷后被大量表達(dá)，降低其水平可有效保護(hù)神經(jīng)功能[16]。本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組在T2～T6時(shí)刻血清NSE、S100β、iNOS水平均較對(duì)照組低，表明右美托咪定復(fù)合丙泊酚可有效降低患者機(jī)體血清神經(jīng)損傷標(biāo)志物水平，具有一定神經(jīng)保護(hù)作用。分析其原因可能是：右美托咪定抑制兒茶酚胺的釋放、外周和中樞中的去甲腎上腺素水平升高，從而降低腦組織細(xì)胞代謝活動(dòng)，減少缺血組織灌流量，有助于維持腦血管神經(jīng)平衡，減輕神經(jīng)損傷[17]；右美托咪定還可刺激細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(extracellular regulated protein kinases，ERK)，促進(jìn)星型膠質(zhì)細(xì)胞釋放腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)和膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(glialcellline-derived neurotrophic factor，GDNF)，從而營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)，還可通過調(diào)節(jié)抗凋亡蛋白和促凋亡蛋白的相對(duì)表達(dá)來抑制神經(jīng)元凋亡[18]；另外，右美托咪定的抗氧化作用、神經(jīng)炎癥反應(yīng)抑制作用等也可發(fā)揮一定的神經(jīng)保護(hù)作用[19]。

綜上所述，在顱腦動(dòng)脈瘤介入手術(shù)麻醉中復(fù)合使用右美托咪定和丙泊酚可明顯縮短患者麻醉蘇醒時(shí)間和氣管插管拔除時(shí)間，有利于血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定的維持，減少腦神經(jīng)損傷。