慢性阻塞性肺疾病急性加重患者血NLR、CRP、EOS水平與病情嚴重程度的相關性

羅立，熊沿，聶曉紅

(成都醫學院第二附屬醫院·核工業四一六醫院呼吸與危重癥科，四川 成都 610051)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)是一類呼吸系統常見慢性疾病，發病率較高，發病機制為氣道與肺部對有毒氣體及顆粒表現出異常的炎癥反應，繼發慢性氣道阻塞[1]。與穩定期COPD患者相比，慢性阻塞性肺疾病急性加重(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease,AECOPD)患者支氣黏膜炎癥反應更嚴重，并伴有支氣管黏膜增厚、分泌物增多等癥狀；再加上支氣管病變導致的狹窄與痙攣，易造成機體通氣功能迅速下降，發生二氧化碳潴留，導致缺氧，進一步誘發肺性腦病，導致患者死亡[2]。COPD作為一種肺部慢性炎癥疾病，多項生物標志物水平均與AECOPD 發生發展密切相關。C反應蛋白(C-reactive protein,CRP)是機體炎癥刺激下，肝臟合成分泌的急性時相蛋白，是炎癥反應的標志物。中性粒細胞與淋巴細胞計數比值(neutrophil lymphocyte ratio,NLR)是血中性粒細胞與血淋巴細胞計數水平的比值，被廣泛應用于心血管疾病、肺炎等疾病嚴重程度及預后評估。嗜酸性粒細胞(eosinophil,EOS)隸屬于白細胞范疇，與其他免疫細胞共同調節免疫系統，是嗜酸性氣道炎癥敏感的生物學標志物[3]。本研究擬分析AECOPD患者血清NLR、CRP、EOS水平與病情嚴重程度的相關性，探討其對患者病情評估及預后的應用價值，旨在為該病的早期治療提供依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取成都醫學院第二附屬醫院2017年9月至2018年11月130例AECOPD患者作為研究組對象。其中，男性69例，女性61例；年齡46～79歲，平均(63.97±6.83)歲；COPD病程3～9年，平均(8.43±2.04)年。130例AECOPD患者，依照是否發生呼吸衰竭分為呼吸衰竭組(n=41)與未呼吸衰竭組(n=89)；并參照《慢性阻塞性肺疾病診治指南》分級標準，將患者疾病分為A級(n=25)、B級(n=33)、C級(n=32)、D級(n=40)。納入標準：(1)符合慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)診治中國專家共識中AECOPD診斷標準[4]；(2)臨床表現為氣促加重，伴喘息、胸悶、咳嗽加劇、呼吸困難、痰量增多且顏色和粘度異常；(3)患者意識清晰，無溝通障礙；(4)經醫院倫理委員會批準，患者及家屬知情同意。排除標準：(1)合并腫瘤疾?。?2)合并COPD之外的急慢性呼吸系統疾病，如：支氣管哮喘、胸腔積液、肺間質纖維化等；(3)合并嚴重心、腦、肝、腎、血液系統疾病；(4)入組前兩周內使用過激素類藥物或自行口服抗生素等治療；(5)合并自身免疫性疾??；(6)臨床資料不全。

1.2 疾病嚴重程度分級

根據患者是否發生呼吸衰竭分為呼吸衰竭組與未呼吸衰竭組，呼吸衰竭診斷標準[5]：呼吸空氣(海平面大氣壓、靜息狀態)，動脈血氣分析結果顯示動脈血氧分壓(partial pressure of oxygen，PaO2)水平低于60 mmHg，可伴或不伴有動脈二氧化碳分壓(partial pressure of carbon dioxygen，PaCO2)高于50 mmHg。依據中華醫學會《慢性阻塞性肺疾病診治指南》綜合評估分級標準[6]將AECOPD患者疾病嚴重程度分為四級：A級：風險低，臨床癥狀少，肺功能GOLD 1或 GOLD 2和(或)每年0～1次急性加重，同時改良呼吸困難(modified medical research council，mMRC)評分為0～1級或COPD評估測試(COPD assessment test，CAT)分值<10；B級：風險低，癥狀較多，肺功能GOLD 1或 GOLD 2和(或)每年0～1次急性加重，同時mMRC≥2級或 CAT≥10；C級：風險高，癥狀較少，肺功能GOLD 3或 GOLD 4和(或)每年≥2次急性加重表現，同時mMRC為0～1級或CAT<10；D級：風險高，臨床癥狀多，肺功能GOLD 3或 GOLD 4和(或)每年≥2次急性加重表現，同時mMRC≥2級或CAT≥10。

1.3 標本采集及檢測

采集5 mL空腹肘靜脈血，其中2 mL采用邁瑞 BC-5390CRP全自動血液細胞分析儀檢測EOS%及中性粒細胞計數、淋巴細胞計數水平，計算NLR；另外3 mL在3 500 rpm下離心10 min，取血清，通過酶聯免疫吸附法測定CRP水平。

1.4 統計學分析

2 結果

2.1 呼吸衰竭與未呼吸衰竭組外周血NLR、CRP、EOS水平比較

呼吸衰竭組外周血NLR、CRP水平高于未呼吸衰竭組，EOS水平低于未呼吸衰竭組(P<0.05)。見表1。

表1 呼吸衰竭與未呼吸衰竭組外周血NLR、CRP、EOS水平比較

2.2 外周血NLR、CRP、EOS水平評估AECOPD患者呼吸衰竭效能分析

外周血NLR、CRP、EOS聯合檢測評估AECOPD患者呼吸衰竭情況ROC曲線下面積(area under cure,AUC)為0.923，高于單獨NLR、CRP、EOS檢測時的0.816、0.812、0.833(P<0.05)。見表2及圖1。

表2 外周血NLR、CRP、EOS水平評估AECOPD患者呼吸衰竭效能分析

2.3 不同疾病分級患者外周血NLR、CRP、EOS水平比較

外周血NLR、CRP水平：A級B級>C級>D級(P<0.05)。見表3。

表3 不同疾病分級患者外周血NLR、CRP、EOS水平比較

2.4 外周血NLR、CRP、EOS水平與患者疾病分級的相關性分析

外周血NLR、CRP水平與患者疾病分級均呈正相關(r=0.703、0.755，P<0.05)；外周血EOS水平與患者疾病分級呈現負相關(r=-0.707，P<0.05)。見表4及圖2。

表4 外周血NLR、CRP、EOS水平與患者疾病分級的相關性分析

3 討論

在我國40歲以上群體中，COPD患病率超過8.2%，且由于COPD而死亡的病例超過100萬[7]。隨著患者病情進一步發展，COPD導致的一系列并發癥使得疾病不僅僅影響機體肺部，還使部分肺外器官受累。AECOPD是導致患者疾病進展加快和死亡的重要原因，因此臨床上要求醫務工作者及時、準確對患者病情程度和再發加重風險進行評估，從而合理指導臨床治療[8]。

一直以來，肺功能是COPD疾病診斷的“金標準”，對疾病診斷、病情評估、預后均有重要價值，然而在GOLD 2011指南[9]提出，單純肺功能無法全面反映疾病嚴重程度。CRP 是機體炎癥反應發生時，體液中快速生成的一種急性時相反應蛋白，具耐熱和抗蛋白酶降解能力，通常情況下，在健康人血液中濃度較低，但當機體存在炎癥或損傷時，CRP水平升高，同時不受免疫抑制劑、抗炎藥物、激素等的影響，和白細胞、血沉檢查相比，敏感性更高，病變消退時可迅速降低至正常水平。COPD患者表現為全身系統性炎癥以及呼吸道炎癥，CRP水平對反映下呼吸道感染程度具有重要價值。本研究中表明，外周血CRP水平與患者疾病分級呈正相關，與杜瑱男等[10]研究結果一致。當細胞因子呈現出較高水平時，使得氣道黏液分泌過多，對氣道產生阻塞，導致患者機體肺功能進一步降低，病情進一步加重。

NLR 是外周血中性粒細胞與淋巴細胞計數水平之間的比值，水平上升已成為炎癥性疾病的重要標志，相對于單純中性粒細胞升高在感染程度方面的敏感性更高[11]。Zuo等[12]研究表明，NLR水平不僅與COPD急性加重有關，還與疾病嚴重程度相關，具體表現為AECOPD患者NLR明顯高于穩定期，且患者肺氣腫程度以及mMRC評分均與NLR水平呈現正相關。本研究中，AECOPD患者外周血NLR水平與患者疾病分級呈正相關，且合并呼吸衰竭患者外周血NLR水平高于未合并呼吸衰竭患者，外周血NLR水平可作為AECOPD患者疾病嚴重程度的評估指標。AECOPD患者呼吸道T淋巴細胞過度凋亡，局部免疫防御下降可導致疾病進一步加重。

EOS存在于機體血液、組織液、分泌液中，與哮喘、過敏反應、寄生蟲感染等密切相關，EOS參與Th2免疫應答，在細胞因子作用下，骨髓和血液中的 EOS募集到炎癥部位，產生多種促炎因子和免疫調節因子[13]。GOLD指南[9]提出，血液EOS計數可作為 AECOPD疾病預測的生物標志物，指導 COPD患者穩定期糖皮質激素個體化治療。Macdonald等[14]研究表明痰EOS濃度與COPD患者氣道炎癥有關，可用來預測患者病情，本研究鑒于COPD患者痰EOS檢測方法中支氣管肺泡灌洗為侵入性操作，誘導痰操作復雜，且有痰細胞容易退化而導致無法辨別，選擇外周血EOS水平來評估其與COPD病情的關系，結果顯示外周血EOS水平與患者疾病嚴重程度呈現負相關，與上述研究結果一致。AECOPD是由炎癥細胞及炎癥介質參與的反應，炎癥細胞和炎性因子作用下可引起肺損傷，當肺損傷較為嚴重時，機體腎上腺分泌皮質激素的釋放增多，骨髓EOS釋放被抑制，外周血EOS水平降低。毛彥華等[15]研究顯示外周血EOS水平≤2%組的患者炎癥反應較重，合并呼吸衰竭的概率也更高，本研究分析EOS在合并與未合并呼吸衰竭AECOPD患者中的評估價值，結果顯示其ROC曲線下面積為0.833，具有較高的評估效能。

綜上所述，AECOPD患者血NLR、CRP水平隨病情加重有逐漸增高的趨勢，EOS水平隨病情加重呈現降低趨勢，與患者疾病嚴重程度相關，三項指標聯合對于AECOPD呼吸衰竭情況的判斷具有較高的鑒別效能。