基于WHO-FICs心肺運動試驗在肺癌患者中應用的Scoping綜述

王丹，李瑾，高民,，張明,，陳猛，張一帆，夏露露，陳偉

1.徐州醫科大學附屬徐州康復醫院，江蘇徐州市 221010；2.徐州市中心醫院，徐州醫科大學徐州臨床學院，a.康復醫學科；b.放療科，江蘇徐州市 221009；

據全球腫瘤疾病負擔統計[1]，肺癌居中國惡性腫瘤發病、死亡第一位。當前隨著早期診療技術的發展，肺癌診斷率持續上升，死亡率不斷下降，肺癌幸存者增加。肺癌患者常因肌無力、疲勞、疼痛、惡病質、焦慮或并發慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)失能[2]。腫瘤本身或抗癌治療通常會損害心肺功能[3]，導致有氧運動能力下降，肺癌患者在疾病負擔下易產生抑郁[4]。上述因素均對功能獨立水平產生負面影響，從而降低生活質量[5]。科學證據支持肺康復能改善COPD 和肺癌等慢性肺部疾病患者的心肺功能、活動耐量和生活質量[6]，提高生理儲備和治療耐受性。運動訓練是肺康復的核心，科學制定運動處方是肺康復實施的重要步驟，準確評估心肺功能是個體化運動處方設計和運動風險防范、康復效果評估的關鍵。心肺運動試驗(cardiopulmonary exercise test,CPET)是評估心肺功能的金標準，測得的核心指標對術前預測手術風險及判斷預后具有重要意義[7]，具備精準、客觀、綜合、可重復性高等優點。近年來CPET 在心肺疾病等多個領域的應用受到廣泛關注[8-12]，而在肺癌管理中的應用有待系統整合。

世界衛生組織國際健康分類家族(World Health Organization Family International Classification,WHOFICs)提供疾病分類、功能分類和干預分類，在康復相關循證研究和指南制定中，應運用WHO-FICs 架構，對有關的循證證據進行歸納，可促進康復相關的疾病診斷、功能描述和干預以及功能結局評估等方面推薦意見規范化[13-14]。為提高肺癌患者的康復服務質量和安全性，標準化CPET 在肺癌中的應用有助于為肺癌患者的評估及肺康復的臨床實踐和發展提供參考。

本研究以WHO-FICs 理論體系為指導，基于范圍綜述的方法和框架，總結國內外CPET 在肺癌患者中的應用，涵蓋身體結構和功能、活動和參與層面肺癌患者進行運動測試和/或運動訓練的活動功能障礙、主要肺康復干預措施、評估方法和環境等方面。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

計算機檢索PubMed、Web of Science 及中國知網、萬方數據庫，檢索時間2013 年1 月至2021年4月。

外文數據庫檢索使用主題詞與自由詞相結合，檢索范圍選擇標題、摘要和關鍵詞，英文檢索詞：lung cancer、pulmonary neoplasms、exercise test、cardiopulmonary exercise test、pulmonary rehabilitation、risk assessment等。中文檢索詞：心肺運動試驗、肺康復、肺癌、風險評估以及相關近義詞。

1.2 納入和排除標準

納入標準：①研究對象是診斷為原發性肺癌的人群，包括小細胞肺癌和非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)，年齡≥18歲；②患者應用CPET進行評估和/或運動訓練；③涉及對肺癌患者身體及個體層面的功能評估或綜合功能評價；④研究類型包括隊列研究、病例對照研究、隨機對照試驗(randomized controlled trial,RCT)等；⑤語種為中、英文。

排除標準：①不能獲取全文；②重復發表；③系統評價和/或Meta分析等非原始文獻。

1.3 文獻篩選

2 名研究人員按照文獻的納入、排除標準，先閱讀論文標題和摘要進行初步篩選，然后閱讀全文進行復選，最終確定納入文獻的范圍。篩選過程中若出現問題，則咨詢第3 名研究人員，經討論解決。由1 名研究人員對最終納入的文獻進行提取和匯總信息。

2 結果

初步檢索獲取1539篇文獻，經過去除重復文獻和閱讀題目、摘要、全文后，最終納入15 篇[16-30]，其中10 篇英文文獻[16,18-19,22-25,27-29]，5 篇中文文獻[17,20-21,26,30]。納入研究的基本信息見表1。發表國家為中國、瑞士、挪威、丹麥、土耳其、西班牙、意大利、法國。參考WHO-FICs 理論體系，納入研究的疾病與標準、干預方法、評價指標和工具見表2。

表1 納入文獻的一般信息

表2 基于WHO-FICs的CPET應用于肺癌患者納入文獻分析結果

2.1 疾病類型及試驗終點

2.1.1 疾病類型與適應證和禁忌證

在CPET 應用于肺癌患者的研究中，研究對象均為原發型肺癌，肺癌的病理類型多樣，且患者常并發心肺等其他系統疾病。因此，對疾病進行標準化診斷和編碼，有利于肺癌患者明確疾病診斷、建立功能評定和康復干預標準。《國際疾病分類第十一次修訂版》(International Classification of Disease,ICD-11)是疾病診斷的分類標準[15]，可用于疾病診斷、疾病分型和損傷分類。基于ICD-11，CPET 應用于肺癌患者(2C25)評估及康復涉及的肺癌類型主要為NSCLC，包含腺癌(2C25.0)、鱗癌(2C25.2)、大細胞肺癌(2C25.3)、肺泡細胞癌(2C25.5)、腺鱗癌(2C25.Y)、鱗腺癌(2C25.Y)、上皮癌(2C25.5)，較少涉及小細胞肺癌(2C25.1)。肺癌常見并發癥包含高血壓(L1-BA0)、冠心病(L1-BA8)等心血管疾病，糖尿病(L2-5A1)、腦卒中(8B11)、COPD (CA22)等肺部疾病，腎功能不全(MG02)，外周動脈疾病以及抑郁癥(6E62.0)，其中最常見的并發疾病是COPD。

CPET 的適應證通常涵蓋診斷、預后和評估運動生理反應三個方面。CPET 在肺癌患者中的應用主要涉及評估和訓練。納入的文獻中，2 篇應用CPET 評估并探討肺癌患者心肺運動功能特點[16-17]；4 篇描述CPET 用于肺癌術前評估及預后預測[18-21]，其中1 篇病例對照研究探討CPET 結合6 分鐘步行測試(6-mimute Walking Test,6MWT)聯合預測術后并發癥的價值[21]；5 篇研究設計為RCT[22-26]；2 篇回顧性隊列研究描述應用CPET 進行個體化運動訓練及評估運動康復治療效果[27-28]；2 篇隊列研究描述CPET 用于評估放、化療等臨床抗癌治療對心肺整體功能的影響[29-30]。

鑒于肺癌并發癥復雜，且腫瘤不同分期患者的身體狀態存在差異，臨床進行CPET 時，應該關注禁忌證。參考國際運動測試指南和專家共識，從身體功能和結構中的心血管系統、呼吸系統、神經肌肉骨骼和運動有關的功能、精神功能以及其他5 個方面總結肺癌患者進行CPET的禁忌證[24,28-30]。

肺癌患者進行運動測試或運動訓練時，由于肺癌并發癥復雜或腫瘤分期、抗癌治療等因素，常存在心血管系統功能和結構異常(如血壓過高或過低、靜息心率較快、心臟病未控制、嚴重肺動脈高壓等)、呼吸系統功能(如靜息呼吸頻率≥30次/min、不能耐受的胸悶氣短等)、神經肌肉骨骼和運動有關的功能(關節活動受限、肌力、肌耐力受損等)、精神功能障礙(如精神疾病、認知障礙等)以及體溫異常、未控制的感染等問題，導致患者無法進行運動測試或訓練。因此，為保障患者的安全性，需要嚴格把握CPET 的適用范圍及禁忌證。見表3。

表3 肺癌患者CPET禁忌證

續表

續表

2.1.2 試驗終點

CPET 終止原因主要為呼吸困難和/或下肢疲勞，ICF 編碼為呼吸系統結構(s430)、下肢的結構(s750)和與運動有關附屬肌肉骨骼結構(s770)等；胸悶氣喘、下肢肌力不足(肺癌患者常見)，ICF 編碼為呼吸功能(b440)、與心血管和呼吸功能相關的感覺(b460)、肌肉力量功能(b730)、肌肉耐力功能(b740)等；在活動和參與方面，涉及的ICF 編碼為有目的的感覺體驗(d110-d129)、模仿(d130)、掌握技能(d155)、應用知識(d160、d163)、從事單項任務(d210)、控制應激和其他心理需求(d240)、交流-接收(d310-d329)、交流-生成(d330-d349)、交談(d350)、用下肢移動物體(d435)等。

2.2 與應用CPET有關的肺康復干預類型

肺康復是對患者全面評估后，制定的個體化非藥物治療措施，包括但不限于運動訓練、健康教育、促進健康行為改變的自我管理，該綜合干預旨在改善慢性呼吸系統疾病患者的身心健康狀態，并促進患者長期堅持健康行為[31]。肺癌肺康復在我國仍處于探索階段，訓練方式、時間、強度和頻率主要參考COPD 康復方案[32]。參考《歐洲物理和康復醫學聯盟白皮書》[33]及《國際健康干預分類》(International Classification of Health Interventions,ICHI) ?-3 的術語，對肺癌患者應用CPET 進行康復訓練的方法做出標準化統計分析(表2)。

在肺癌康復服務體系，康復專業工作人員需要針對患者的康復進程和目標，根據患者功能障礙程度和腫瘤分期及并發癥情況，結合患者及家屬的康復訴求，選擇適合的康復服務模式和方式，提高肺癌肺康復覆蓋率，提高康復服務的質量及安全性，優化患者功能狀態[34]。

2.2.1 治療類

心肺功能損害的肺癌患者，有必要進行個體化肺康復，包括運動訓練、呼吸訓練和健康宣教。患者可應用CPET 設備(功率自行車/跑臺)進行運動訓練，ICHI? 編碼為功率自行車訓練(93.81001)、跑臺訓練(93.22001)，肺康復中的呼吸訓練可編碼為(93.18002)。

Edvardsen 等[22]研究證實，肺癌術后以CPET 中80%～95% 峰值心率設定運動強度的平板訓練，結合肢體抗阻、核心訓練的方案效果明確。賀斌等[26]研究發現，肺癌并發COPD 患者進行每次40 min 的運動訓練結合呼吸訓練對心肺功能有改善作用。

2.2.2 預防類

針對有繼發性功能障礙風險的肺癌患者，可采取預防類方法，應用CPET 主要進行功率自行車訓練，ICHI?-3 編碼為關節活動功能訓練(MTB.PH.ZZ)、肌肉功能訓練(MU2.PH.ZZ)、肌肉耐力有關的運動(MUD.PG.ZZ)。

納入的文獻中有3 項研究基于CPET 制定運動處方應用于術前肺癌患者[23,26,28]。Bhatia 等[23]的RCT 研究顯示，試驗組依據術前CPET 測定的峰值功率為運動強度，每周進行3 次、每次運動間歇15 s 且累計20 min 的高強度間歇踏車方案，試驗組訓練8 次后，峰值功率增加23 W，峰值心率增加14 次/min，靜息心率平均下降6 次/min，1 min 心率恢復增加6 次/min。Perrotta 等[28]在NSCLC 并發COPD 患者中開展高強度綜合肺康復訓練，高強度訓練部分以CPET 測定的70%峰值踏車功率為起始踏車強度，并結合Borg量表詢問患者主觀疲勞程度；結果發現，訓練前、后靜態肺功能指標未見顯著變化，峰值攝氧量顯著提高，二氧化碳通氣當量斜率明顯降低。賀斌等[26]研究術前心肺運動訓練對肺癌并發COPD患者的影響，將98例患者隨機分為觀察組和對照組，在運動前后評估患者的靜態肺功能、運動心肺功能，結果發現觀察組峰值攝氧量、每千克體重氧耗量、無氧閾、氧脈搏、峰值分鐘通氣量的改善程度均優于對照組，但FEV1及術后FEV1%prep未見明顯改善。

2.2.3 健康促進類

健康促進類是基于肺癌患者個體運動能力的干預，主要應用心肺運動設備進行踏車或步行訓練，ICHI? 編碼為功率自行車訓練(93.81001)、活動平板訓練(93.22001)。

Egegaard 等[24]納入晚期15 例NSCLC 患者并隨機分組，研究發現運動組同步放化療期間進行為期7周，每周5 次，每次20 min 的中-高強度間歇踏車訓練安全、可行，與Karenovics 等[25]研究方案的個體化運動強度均依據放療前CPET 測定的峰值功率設定。Gravier等[27]的研究方案中則設定CPET初始評估結果中的無氧閾為耐力運動強度，首次訓練踏車15～20 min，后續訓練時間每次延長5 min，直至達到45 min(包括5 min 熱身和5 min 恢復期)；在可耐受的前提下，運動強度每次訓練增加5～10 W。

2.3 評價工具及指標

2.3.1 身體結構和功能

CPET 相關參數分類涉及以下幾項指標。①反映運動耐量及心功能的指標：如最大攝氧量、每千克體重氧耗量、無氧閾、代謝當量、最大氧脈搏、最大心率儲備、呼吸商、氣體交換率以及攝氧量與運動負荷之間的關系等。②反映通氣功能的指標：如呼吸儲備、最大運動通氣量、最大潮氣量、最大呼吸頻率以及潮氣量與深吸氣量的比值等。③反映氣體交換的指標：如動脈氧分壓、肺泡與動脈氧分壓差、動脈二氧化碳分壓、潮氣末二氧化碳分壓、動脈-潮氣末二氧化碳分壓差、氧當量、二氧化碳當量、死腔和潮氣量的關系等。④反映骨骼肌等的指標：最大功率、最大心率、最大運動時間等[35]。

CPET 評定主要涉及ICF 身體結構中心血管系統的結構(s410)、肺的結構(s4301)、與代謝有關的結構(未特指)(s599)、下肢的結構(s750)、與運動有關的附屬肌肉骨骼的結構(s770)等。身體功能中心臟功能(b410)、血壓功能(b420)、血液系統功能(b430)、呼吸系統功能(b440)、一般代謝功能(b540)、關節活動功能(b710)、肌肉力量功能(b730)、肌肉耐力功能(b740)。測試過程中常用Borg 主觀疲勞程度分級量表(Rating of Perceived Exertion Scale,RPE)和Borg氣促量表對運動耐受功能(b455)和心血管及呼吸功能相關的感覺(b460)進行評定；醫院焦慮抑郁量表(Hospital Anxiety and Depression Scale,HADS)、焦慮自評量表(Self-rating Anxiety Scale,SAS)、抑郁自評量表(Selfrating Depression Scale,SDS)被用來評價患者的焦慮、抑郁主觀感受[23,26,30]，涉及情感功能(b152)；視覺模擬評分(Visual Analogue Scale/Score,VAS)[26]被用來評價疼痛(b280)。

2.3.2 活動和參與

在CPET 和/或運動訓練中，患者需要主動參與，涉及ICF 有目的的感覺體驗(d110-d129)、模仿(d130)、掌握技能(d155)、應用知識(d160、d163)、從事單項任務(d210)、控制應激和其他心理需求(d240)、交流-接收(d310-d329)、交流-生成(d330-d349)、交談(d350)、用下肢移動物體(d435)等。經常為學者選擇的評定方法，6MWT 或座椅站立試驗、15 s 最大登樓試驗及國際體力活動量表[21,23-24,26]，主要涉及ICF 中步行(d450)、改變身體的基本姿勢(d410)、照顧個人的健康(d570)等。

Bhatia 等[23]選擇擬手術切除的肺癌患者為研究對象，利用手術等待期這一重要時間窗口實施預康復訓練，并評估基于CPET 的短期康復是否能提高患者的心肺健康以及提升患者的主觀能動性。研究對象自身多存在身體功能下降和長期久坐習慣，該研究的難點在于維持這一人群的訓練依從性，結果得到依從性為(87±18)%。依從性是運動干預類研究實施的主要限制問題。對于等待手術的肺癌患者，制定一個相對愉悅的運動方案至關重要。有研究證實[36]，與中等強度運動比較，盡管高強度間歇訓練對受試者身體素質的要求更高，但是更容易被患者接受。該研究在未進行系統評估的情況下，觀察到入組患者在治療期間的滿意度和主觀能動性逐漸提高，且訓練組患者在術后顯示出更積極的健康狀態。

2.3.3 環境因素

為評價肺癌患者實施CPET和環境因素的相關性，有學者在評估基于CPET 的心肺運動訓練效果時，應用術后住院天數、機械通氣時間、氧療時間評價指標[26-27]。多項研究描述基于CPET 的運動測試和/或運動訓練場所、有無專業醫療人員監督指導以及場所內是否配備急救藥品，主要涵蓋ICF 中用品和技術(e1)中的藥品(e1101)、其他特指的用品和技術(e198)、支持，以及相互聯系(e3)中的衛生專業人員(e355)。

2.3.4 綜合功能評估工具

在CPET 應用于肺癌的研究中，SF-36、EORTCQOL-C30 以及FACT-L 被用作綜合評估工具[19,23,30]。除基于ICF 的功能評估工具外，ICD-11 推薦WHO 殘疾評定量表(36 題版本)(WHODAS 2.0 36-Item Version)、WHO 示范殘疾評估表(簡明版)(Brief Model Disability Survey,MDS-B)以及VB40通用功能領域(VB40 Generic Functioning Domains)[37]。涉及多領域、基于多維度評價個體的健康狀態，有利于優化康復結局評價并完善康復服務體系。

夏露露等[30]探討CPET 對肺癌患者放射治療前后整體功能的評估價值，該研究結合SF-36、SAS 和SDS 評估受試者放療前、后的生活質量、焦慮和抑郁水平；結果顯示，放療結束后，患者復評SF-36，其涵蓋的8個維度分均下降，其中生理功能、軀體疼痛、一般健康狀況、社會功能、活力、精神健康和情感職能方面分數顯著降低，焦慮量表得分顯著高于放療前。Edvardsen 等[22]采用SF-36 評估肺癌患者治療前后生活質量的變化，應用歐洲癌癥研究與治療組織核心生活治療問卷評估呼吸困難評分。

2.4 測試及訓練的環境

關于心肺運動設備，10項研究應用的測試設備是功率自行車，其中8 項研究測試方案選擇連續遞增運動(Ramp)方案，2 項未作說明；3 項研究應用平板，其中1 項研究使用改良Bruce 方案，1 項選擇Bruce 方案，1 項選擇Balke 方案；其他2 項研究未詳細描述測試設備。運動測試場所通常在院內專設的心肺運動評定室，有1 項研究說明患者運動訓練場所為健身中心[19]。運動測試和訓練環境說明包括急救設備、心電監護、急救藥品等，ICF 編碼為未特指的用品和技術(e199)。

在7 篇報道CPET 評估運動康復效果的文獻中，5篇均描述運動訓練期間有物理治療師、呼吸治療師等專業醫護人員監督，2篇未做說明。

3 討論

肺癌治療相關風險包括圍手術期并發癥和死亡以及抗癌治療對心肺造成的毒性作用[38]。因此，有必要進行風險評估以權衡治療的臨床獲益與潛在損害，選擇最佳治療方式[12]。WHO-FICs 推薦采用“評定(ICHI?)—功能分類、評定、說明和編碼(ICF)—疾病分類、診斷、編碼(ICD-11)—康復干預(ICHI)”系統應用模式，遵循“評估(功能和需求)和診斷(疾病和功能)—確定康復目標和康復方案—實施康復干預—康復結局評價(功能評定)”的標準化流程[13,39]。與傳統運動試驗相比，CPET 在常規運動試驗程序上結合呼出氣體的分析，實時監測機體整合心血管、呼吸、神經肌肉骨骼和代謝等多系統協調工作的能力，是一種全面評估運動能力、反映整體健康的功能檢測手段[40]，其結果的正確解讀與應用離不開整體整合生理學醫學新理念的指導[41]，符合WHO-FICs“生物-心理-社會”的理論模式[13]。

在肺癌中，CPET 最常應用于肺切除術風險評估和危險分層[42]。通過CPET 識別活動耐力異常的肺癌患者，可進一步推測出現異常運動反應的潛在機制或是縮小癥狀誘因范圍，有助于專科醫生優化臨床診斷決策。應用CPET 完善術前評估，為預測術后并發癥發生率、死亡率等預后情況提供參考信息[43]，從而促進多學科協作診療，同時推動圍手術期護理(普通病房與重癥監護)分診模式的實現[12]。此外，CPET 是在安全范圍內擬定個體化運動強度的科學依據[44]。運動強度是制定運動處方的核心，如何在降低運動風險的前提下把握運動強度，以提高訓練效果，是肺癌患者肺康復方案設計的難題[45]。肺癌康復核心理念是以患者為中心，以功能障礙為導向，以提高患者的功能狀態和生活質量為目標[46]。研究指出[47]，將術前應用CPET 進行高強度間歇訓練與術后康復方案結合起來，以確定訓練獲得的益處持續時間以及對患者的生活質量影響是未來研究熱點。盡管肺癌患者常并發COPD等慢性肺部疾病，靜息狀態下即存在呼吸困難，但研究證明肺康復訓練在該人群中安全可行。值得重視的是，需要將基于CPET 的運動訓練與專業營養指導和心理支持綜合應用，旨在最大限度提高肺癌患者生活質量。

近年來，越來越多的研究拓展了CPET 在肺癌的應用范圍，包括非手術患者和肺癌幸存者。CPET 已逐漸被應用于評估腫瘤患者放、化療等臨床治療的效果和影響[48]。但國內外尚缺乏多中心、大樣本、設計嚴謹的相關研究，尤其是缺少長期隨訪研究。盡管CPET 日益受到臨床醫生的重視，但鑒于對設備及操作人員的高度專業化要求，CPET 在國內的應用尚未普及。

綜上所述，在系統納入有關CPET 應用于肺癌患者的原始研究后，我們確定CPET 應用主要涵蓋肺切除術前評估與預后、運動處方制定與運動效果評估、抗癌治療效果評估三個方面。基于WHO-FICs 的理論架構，CPET 主要應用于不同病理類型的NSCLC，最常見的并發癥是COPD，以功能障礙和需求為導向，實施個體化治療類、預防類、健康促進類的肺康復干預措施，基于肺癌相關身體結構與功能、活動和參與進行綜合評價，并對運動測試環境進行描述，旨在提升肺癌康復服務的質量和安全性，優化患者功能狀態。

利益沖突聲明：所有作者聲明不存在利益沖突。