西格列汀二甲雙胍片對老年2型糖尿病血糖波動的影響

周夫 李素芬 蘇彩霞 黃志玲 劉國麗

老年糖尿病患者是指年齡在65周歲及以上的糖尿病患者[1]。數據顯示，2019年中國老年糖尿病患者數位居全球首位，大約3 550萬[2]。文獻[3]指出，中國老年2型糖尿?。═2DM）以餐后血糖升高為多見；在制定個性化治療方案時需要了解患者的血糖波動等情況；以二甲雙胍、α-糖苷酶抑制劑或DPP-4抑制劑為基礎降糖藥物。連續葡萄糖監測（continuous glucose monitorin，CGM）是近年來逐步應用于臨床的葡萄糖監測技術，可為血糖達標提供重要的信息[4]。CGM技術的常用的相關參數有平均葡萄糖（MG）、葡萄糖標準差（SD）、平均葡萄糖波動幅度（MAGE）、變異系數（CV）以及目標范圍時間（time in range，TIR）。TIR是指患者24 h內葡萄糖在目標葡萄糖范圍內（通常為3.9～10.0 mmol/L）的時間百分比。TIR是評估血糖達標關鍵的CGM參數之一[5]。目前，在老年T2DM患者血糖管理中，以TIR為主要評價指標的研究較少。本研究旨在通過西格列汀二甲雙胍片治療老年T2DM患者，觀察以TIR為主要指標的血糖波動參數的變化。

1 資料與方法

1.1 一般資料

1.1.1 樣本量估算 本研究為隨機對照試驗，兩組分別口服西格列汀二甲雙胍片和二甲雙胍單藥，研究對象的TIR為主要觀測的結局指標。在老年糖尿病患者中應用TIR評估血糖達標的研究少有報道。報告樣本量估算方法的文獻亦不多見。根據預試驗結果，西格列汀二甲雙胍片治療TIR達標的有效率為50%，二甲雙胍單藥治療TIR達標的有效率為40%，設雙側α=0.05，把握度為80%。根據樣本量計算公式：nc=nt=[πt（1-πt）+πc（1-πc）]（μ1-α/2+μ1-β）2/（πt-πc），計算得到nc=nt=38例。假設患者的失訪率為10%，則需樣本量nc=nt=38÷0.9=42。最終兩組納入患者均42例，總計至少納入84例患者。

1.1.2 資料收集 選擇2018年7月—2020年7月在本科就診的老年2型糖尿病患者84例，其中男53例，女31例，平均年齡（68.96±3.88）歲。均符合1999年世界衛生組織（world health organization，WHO）糖尿病診斷標準[6]。排除標準：年齡在65歲以下；病程2年以上；1型糖尿病及特殊類型糖尿病；糖尿病嚴重急慢性并發癥；嚴重肝腎功能不全患者。本研究獲得南海區第四人民醫院倫理委員會核批，研究對象均簽署知情同意書。

1.2 方法

按照隨機數字表將84例患者隨機分為試驗組及對照組各42例。試驗組予口服西格列汀二甲雙胍片（I）[規格50 mg/850 mg，每次1片，每日2次。對照組僅給予口服二甲雙胍（起始劑量為每次250 mg，每日2次，根據血糖逐漸調整劑量至每次500 mg，每天4次）]。療程12周。所有患者治療前及研究結束時均佩戴美敦力回顧式CGM系統（iPro2）72 h。

1.3 觀察指標

檢測HbA1c，并通過動態血糖監測報告管理系統V4.0版本（上海交通大學附屬第六人民醫院開發）導出MG、SD、MAGE、CV及TIR數據。根據持續葡萄糖監測臨床應用國際專家共識[7]和中國持續葡萄糖監測臨床應用指南[8]，MG、SD、MAGE、CV的控制目標分別為＜6.6 mmol/L、＜1.4 mmol/L、＜3.9 mmol/L、＜36%。

1.4 統計學處理

采用SPSS 19.0軟件進行統計學處理。正態分布計量資料以（±s）表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗。非正態分布計量資料以中位數（四分位間距）[M（P25，P75）]表示，兩組間比較采用秩和檢驗。兩組間計數變量的比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療前基線資料比較

兩組治療前性別構成、年齡、病程、HbA1c 、MG、SD、MAGE、CV及TIR比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 （續）

表1 兩組基線資料比較

2.2 治療12周后兩組臨床資料的比較

治療12周后，治療組HbA1c、MG、SD、MAGE、CV均低于對照組，TIR高于對照組（P＜0.05），見表2。

表2 12周后兩組臨床資料的比較

3 討論

氧化應激是持續性高血糖或低血糖誘發糖尿病血管并發癥的重要機制[9]。研究提示，間歇性高血糖即血糖波動較持續性高血糖導致更多的氧化應激。因此，僅高血糖控制達標（即HbA1c達標）而血糖波動控制不達標，并不能使血管并發癥降低。餐后高血糖可增加血糖的波動性[10]。最近研究顯示，亞洲人群的餐后血糖更高、血糖波動更大[11]。CGM在臨床監測血糖波動的應用方面愈發普及。作為CGM的重要參數，研究[12]顯示，TIR與我國T2DM患者微血管并發癥呈負相關，并且獨立于HbA1c。因此，TIR成為可接受的臨床試驗終點。2017年國際共識[7]定義TIR達標為TIR＞70%。2019年《TIR（葡萄糖目標范圍內時間）國際共識》[13]以及《中國老年糖尿病診療指南（2021年版）》[14]對不同患者設定TIR個體化目標，指出老年糖尿病患者TIR控制目標為＞50%。Butaeva等[15]對51例二甲雙胍治療血糖控制不佳的T2DM患者隨機分為兩組，分別聯合西格列汀或格列齊特，治療3個月，發現二甲雙胍聯合西格列汀較聯合格列齊特，獲得更加良好的血糖控制及血糖波動的改善（MAGE及SD均更低）。一項納入7個隨機對照試驗、304名全部是亞洲T2DM患者的系統綜述及Meta分析[16]顯示，與其他口服降糖藥對比，DPP-4抑制劑能降低MAGE。

本研究結果顯示，西格列汀二甲雙胍片治療老年T2DM 12周后，HbA1c得以有效控制。MG、SD、MAGE、CV及TIR等血糖波動參數均達標，提示該方案能夠明顯改善老年2型糖尿病患者的血糖波動。西格列汀通過抑制DPP-4的活性，可提高內源性胰高糖素樣1（GLP-1）水平。GLP-1以葡萄糖非依賴性方式促胰島素分泌，血糖降低則減少胰島素分泌，從而減少血糖波動。對比既往研究，本研究的創新之處為研究對象選老年患者，血糖波動評價指標更豐富，尤其是引用最新的關鍵指標TIR，對老年T2DM患者的管理做了嘗試。本研究不足之處為：樣本量少，可能存在偏倚；入選患者病程短，未能證明長病程患者的效果；隨訪時間短，未證明長期有效性。

綜上所述，西格列汀二甲雙胍固定復方制劑治療可以改善老年T2DM患者的血糖波動。未來需要多中心、大樣本研究，并延長隨訪時間，以證實長期有效性及作用機制。