重組人血小板生成素聯合利妥昔單抗治療免疫性血小板減少癥療效及對凝血功能和不良反應的影響

劉 丹， 符祥俊， 陳文婷， 孟 燦

(海南省人民醫院/海南醫學院附屬海南醫院血液內科， 海南 ?？?570311)

原發免疫性血小板減少癥(immune thrombocytopenia，ITP)是因機體自身免疫功能異常，血小板自身抗體或細胞毒性T淋巴細胞導致免疫介導的血小板破壞過多或巨核細胞生成障礙，造成患者血小板數量減少的獲得性出血性疾病[1,2]。目前該病的治療目的是一方面是阻止血小板過度破壞，一方面是促進血小板生成，從而提升并維持血小板計數(blood platelet，PLT)在安全范圍內，一線治療為糖皮質激素治療，但約11%～35%為難治性ITP，患者體內存在血小板特異性抗體，單核-巨噬細胞系統遭到破壞造成血小板減少，激素治療療效差，還有部分患者停藥后復發，仍需采取二線藥物治療[3]。重組人血小板生成素(recombinant human thrombopoietin，rhTPO)、利妥昔單抗治療均為成人ITP的二線治療藥物，二者作用互補、作用時間窗互補，聯合治療或可進一步提高療效，但目前研究較少[4]。本研究分析rhTPO聯合治療激素治療無效或復發的成人IPT的療效，供臨床參考，報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料：研究對象為我院2016.6～2020.6收治的198例ITP患者。納入標準：以《成人原發免疫性血小板減少癥診斷與治療中國專家共識(2016年版)》[5]為診斷依據：排除自身免疫性疾病、甲狀腺疾病、骨髓增生異常、感染等引起的等繼發性血小板減少癥，或藥物誘導、妊娠等其他原因引起的血小板減少，至少2次血常規檢查顯示PLT減少而血細胞形態無異常，骨髓檢查顯示巨核細胞數增多或正常、有成熟障礙；年齡>18歲；病程>3個月；經標準糖皮質激素治療方案初治4周后無效或治療有效而復發，不宜或不接受切脾術，或切脾術后無效或切脾治療有效后復發；臨床資料完整且或獲得利妥昔單抗治療后12周的完整隨訪。排除標準：入組前21d內接受過環磷酰胺、長春堿等其他二線ITP治療；合并嚴重心腦血管疾病、惡性腫瘤等重疾；肝腎功能異常；有血栓病史；合并急性感染；妊娠或哺乳期女性。研究采用回顧性分析法，198例患者根據治療方案差異分組，再進行傾向性評分匹配，獲得一般資料均衡的對照組61例和研究組63例。研究獲得醫院倫理委員會批準。

1.2方法：①治療方法：對照組患者給予利妥昔單抗注射液(Roche Diagnostics GmbH，注冊證號S20160030，500 mg/50mL)靜脈滴注，劑量為375 mg/m2，每周1次，于第1、8、15、22天滴注，共治療4周。研究組患者應用rhTPO聯合利妥昔單抗治療，利妥昔單抗治療同對照組，應用rhTPO(沈陽三生制藥有限責任公司，國藥準字S20050049，7500U/1mL)皮下注射，每次劑量為300U/kg，第1～14天每天應用1次，隨后根據患者血小板計數水平降低給藥頻率每周1～3次，使PLT維持≥50×109L-1即可，第30天停藥。兩組患者治療后均住院觀察3周，出院后定期于門診隨訪，治療結束后每月隨訪1次，隨訪至利妥昔單抗治療后第12周。②傾向性評分匹配：198例患者根據治療方案分為對照組和研究組，通過logistics回歸分析法分析患者一般資料，剔除一般資料不均衡的患者，最終獲得對照組61例和研究組63例，匹配后的兩組患者資料均衡可比(P>0.05)，見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.3觀察指標：①臨床療效和起效時間：參照診斷標準[5]根據患者治療后的PLT水平評價療效：PLT≥100×109L-1且無出血判定為完全反應；PLT≥30×109L-1且較基礎PLT增加2倍，無出血，判定為有效；PLT<30×109L-1或PLT較基礎值增加未達2倍或有出血判定為無效；判定完全反應或有效時均至少檢測2次，每次檢測間隔≥7d；統計患者起效時間，起效時間為用藥治療后首次達到有效標準的時間；②血小板計數(PLT)變化；于治療前及治療1周、2周、4周、8周、12周檢測患者PLT水平；③凝血功能：治療前及治療后，檢測凝血指標部分活化凝血活酶時間(activated partial thromboplastin time，APTT)、凝血酶原時間(prothrombin time，PT)、纖維蛋白原(fibrinogen，FIB)；④不良反應：治療期間，統計患者有無發熱、肌肉酸痛、血糖或血壓升高、消化道潰瘍等藥物不良反應。

2 結 果

2.1兩組患者臨床療效和起效時間比較：經治療，研究組和對照組患者臨床總有效率為68.85%和80.95%(P>0.05)，但研究組患者完全反應率顯著高于對照組(P<0.05)，起效時間顯著短于對照組(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者臨床療效和起效時間比較

2.2兩組患者PLT變化情況比較：兩組患者治療1周、2周、4周、8周、12周的PLT水平較治療前均提高(P<0.05)，且研究組治療2周、4周、8周、12周的PLT水平均高于對照組(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者PLT變化情況比較

2.3兩組患者凝血功能比較：兩組患者各項凝血指標組內治療前后比較、組間比較差異均無統計學意義(P>0.05),見表4。

表4 兩組患者凝血功能比較

2.4兩組患者不良反應情況比較：治療期間，對照組和研究組患者不良反應發生率(19.67% vs 25.40%)比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表5。

表5 兩組患者不良反應情況比較(n)

3 討 論

ITP成年人年發病率為4.5/10萬～9.5/10萬，近年發病率呈明顯增長趨勢。該病發病機制復雜、多樣化，迄今尚未完全明確，目前多數學者認為ITP發病與患者機體內自身抗體介導的血小板被單核巨噬細胞系統過度吞噬破壞有關，免疫異常是ITP的重要發病機制[6]。ITP主要臨床表現為外周PLT減少，伴或不伴皮膚黏膜出血，尚無根治手段，通過一線治療藥物腎上腺糖皮質激素的治療可提升并控制PLT水平恢復正常范圍，但仍存在部分成人患者是激素治療無效的或撤減困難病情反復，需要采取二線治療[7]。

對于激素治療無效的或撤減困難病情反復的ITP可應用免疫抑制劑、促血小板生成藥物、抗CD20單克隆抗體等二線藥物治療，其中利妥昔單抗是能夠靶向清除CD20+的B細胞的單克隆抗體，其通過抑制血小板自身抗體的分泌能夠減少機體內的血小板破壞，屬于非切脾的去B細胞方法[8]；此外，聶牧[9]等研究指出利妥昔單抗可通過調整T細胞功能減少血小板破壞，但其起效時間較長，或可考慮通過聯合用藥縮短起效時間。而從起效時間方面考慮，rhTPO通過基因重組技術獲得，其藥理作用與內源性血小板生成素相同，起效時間短，能夠促進早期巨核細胞系祖細胞增殖分化，調節血小板生成的各個環節，促進血小板的生成，特異性提高血小板水平。還有動物實驗[10]表明，rhTPO也能夠改善免疫性血小板減少癥小數的調節性T淋巴細胞功能，發揮免疫調節作用，使ITP患者停藥后仍能保持PLT穩定。從上述研究已知的利妥昔單抗和rhTPO治療ITP的作用機制和作用時間來看，前者減少血小板破壞、起效時間長，后者促進血小板生成、起效時間短，二者作用機制與作用時間能夠優勢互補。國內已有研究[11]證實，相較于利妥昔單抗治療，利妥昔單抗聯合rhTPO治療難治性免疫性血小板減少癥療效更好，日本研究[12]也指出血小板受體激動劑和利妥昔單抗治療ITP是安全有效的，具有較高臨床應用價值，但目前二者聯合治療ITP的相關研究較少，仍需臨床研究驗證聯合治療方案的有效性與安全性。本研究回顧性分析分別以利妥昔單抗治療、rhTPO聯合利妥昔單抗治療的ITP患者臨床資料，結果顯示，聯合治療的研究組患者與利妥昔單抗治療的對照組患者臨床治療有效率無明顯差異，但研究組患者完全反應率更高，起效時間更短，PLT水平改善更明顯，說明ITP治療中，rhTPO聯合利妥昔單抗治療的方案能夠提升療效、縮短療程，在迅速提升PLT水平方面具有明顯優勢，這與兩種藥物的治療機制與作用時間互補，聯合治療時可發揮協同增效作用有關。此外，ITP出血既與患者外周血小板的質和量有關，也與機體凝血機制障礙有關，評價ITP患者治療過程中凝血功能的變化對防治患者出血癥狀具有重要意義。本研究中，兩組患者治療期間凝血指標APTT、PT、FIB水平均無明顯變化，不良反應發生率無明顯差異，表明rhTPO聯合利妥昔單抗治療ITP對凝血功能無不良影響，安全性較高。但本研究屬于回顧性分析，納入的樣本量較少，仍存在一定局限性，有待擴大樣本量開展前瞻隨機多中心研究。

綜上所述，rhTPO聯合利妥昔單抗是治療激素無效或復發性ITP有效且安全的聯合方案，能夠迅速提升PLT水平，不影響患者凝血功能，具有較高臨床應用價值。