血清SFRP1水平與慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者炎癥反應及肺功能的關系

韓 香, 吳魏芹, 趙紅梅

(南京醫科大學附屬淮安第一醫院急診科， 江蘇 淮安 223300)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是呼吸系統常見的慢性疾病，患者以氣道不可逆性阻塞性改變為病理特征，具有較高的發病率和致殘率。根據全球疾病負擔研究報告顯示，近10年來全球COPD發病率從第8位上升至第5位，至2020年，COPD已成為全球第三大致死性疾病[1]。在COPD的病程中，患者有時會出現咳嗽、咳痰、呼吸困難加重，肺功能降低等表現，甚至引發呼吸衰竭、全身炎癥反應綜合征等，被稱為COPD急性加重期[2]。目前，臨床上可以通過血清炎癥因子情況及肺功能指標對COPD急性加重期進行診斷和評估，但炎癥因子缺乏特異性，而肺功能檢測對患者身體條件有一定要求。因此，尋找特異性和敏感性較高的血清學指標對于COPD急性加重期診斷具有重要的臨床意義。氣道重塑和炎癥反應在COPD發生中扮演重要的角色。分泌型卷曲相關蛋白1(SFRP1)是分泌型卷曲相關蛋白家族的重要成員，可以通過抑制WNT信號通路，引起氣道發育不全及氣道形態改變[3]。但目前關于SFRP1是否在COPD急性加重期發生和發展中起到作用仍無定論。本研究探討血清SFRP1水平與COPD急性加重期患者炎癥反應及肺功能的關系，現報道如下。

1 資料與方法

1.1臨床資料:選擇2019年3月至2020年10月我院收治的COPD患者150例，其中急性加重期86例，穩定期64例，納入標準：①所有患者符合《慢性阻塞性肺疾病基層診療指南》中COPD診斷標準[4]；②急性加重期患者短期內出現咳嗽、咳痰、喘息和(或)氣促加重，痰量增多，呈膿性或黏液膿性；③患者病歷資料完整；④患者家屬對研究知情同意。排除標準：①合并心臟、腎臟、肝臟等功能不全者；②合并其他感染性疾病及炎癥性疾病者；③入組前3個月內應用抗生素、糖皮質激素及免疫抑制藥物者；④出現急性炎癥反應綜合征及多器官功能障礙者；⑤妊娠哺乳期婦女。急性加重期組男性53例，女性33例，年齡40～78歲，平均年齡(61.43±7.05)歲；病程6個月至10年，平均病程(5.22±1.67)年；體質指數(BMI)18～25kg/m2，平均(22.87±1.32)kg/m2；吸煙史29例。穩定期組男性39例，女性25例，年齡39～77歲，平均年齡(60.96±7.13)歲；病程6個月至10年，平均病程(5.16±1.63)年；BMI 18～25kg/m2，平均(22.97±1.28)kg/m2；吸煙史22例。另選擇同期醫院體檢的健康人60例作為對照組，男性35例，女性25例，年齡40～80歲，平均年齡(61.15±7.24)歲；BMI 18～26kg/m2，平均(22.91±1.37)kg/m2；吸煙史19例。各組性別、年齡、病程、BMI、吸煙史比較無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經醫院倫理委員會同意。

1.2方 法

1.2.1血液標本的采集及指標的檢測:所有患者于入院后次日采集空腹外周靜脈血5mL，對照組于體檢當日清晨采集空腹靜脈血5mL，常溫下經3500r/min離心10min，分離血清。應用酶聯免疫吸附法測定血清SFRP1、白細胞介素-17(IL-17)、白細胞介素-33(IL-33)、超敏反應蛋白(hs-CRP)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平，SFRP1酶聯免疫吸附法試劑盒購自武漢華美生物公司，IL-17、IL-33、hs-CRP、TNF-α酶聯免疫吸附法試劑盒購自上海鈺博生物公司，所有操作嚴格按照說明書進行。

1.2.2肺功能檢測:應用德國Jeager ms-los digital公司生產的肺功能檢測儀檢測患者肺功能，包括：第1 秒用力呼氣容積(FEV1)、FEV1/用力肺活量(FEV1/FVC)等。

2 結 果

2.1各組血清SFRP1炎癥因子水平比較:急性加重期組血清SFRP1、炎癥因子水平高于穩定期組和對照組，穩定期組以上指標亦高于對照組(P<0.05)，見表1。

表1 各組血清SFRP1 炎癥因子水平比較

2.2各組肺功能比較:急性加重期組肺功能低于穩定期組和對照組，穩定期組肺功能亦低于對照組(P<0.05)，見表2。

表2 各組肺功能比較比較

2.3COPD急性加重期患者血清SFRP1水平與炎癥因子及肺功能的相關性:COPD急性加重期患者血清SFRP1水平與血清IL-17、IL-33、hs-CRP、TNF-α呈正相關(r值分別為0.537、0.508、0.403、0.442，均P<0.05)，而與FEV1、FEV1/FVC呈負相關(r值分別為-0.524、-0.576，均P<0.05)。

2.4血清SFRP1水平對COPD急性加重期的預測價值:以150例COPD患者為樣本，應用ROC曲線評估血清SFRP1水平對COPD急性加重期的預測價值，結果顯示，血清SFRP1水平預測COPD急性發作的曲線下面積為0.870(95%CI：0.756～0.863)，其截斷值為75.43pg/mL，預測COPD急性發作的敏感度:89.78%，特異度為92.03%，經Kappa一致性檢驗分析血清SFRP1水平預測COPD急性發作與《慢性阻塞性肺疾病基層診療指南》中COPD急性加重期診斷具有良好的一致性(Kappa=0.835),見圖1。

圖1 血清SFRP1水平對COPD急性加重期預測的ROC曲線

3 討 論

COPD急性加重期患者不僅出現臨床癥狀加重、肺功能急劇下降，患者的生活質量也顯著降低。有研究顯示，COPD急性加重期患者氣道炎癥及氣道重塑加重，控制及減輕COPD急性加重期肺功能降低程度，有助于提高患者預后和生活質量[5]。SFRP1是分泌型卷曲相關蛋白家族的重要成員之一，主要分布在肺組織的遠端上皮和肺間質中,與氣道發育及氣道形態改變密切相關[6]。Faisy C等報道，SFRP1可以通過競爭性結合細胞膜上的FZD，抑制WNT信號通路，促進氣道重塑[7]。Hay E等報道，SFRP1可以下調E-鈣黏素，導致氣道上皮-間質轉化，氣道上皮黏膜屏障發生破壞，引起氣道重塑[8]。Foronjy R等報道，SFRP1可以激活ERK并上調MMP1和MMP9，促進肺泡上皮發生炎癥損傷，引起肺泡上皮破壞，在肺氣腫發生中起到重要作用[9]。

本研究發現，COPD急性加重期患者血清SFRP1水平會顯著升高，其水平高于穩定期患者和健康人，表明SFRP1在COPD急性加重期的發生和發展中起到了重要作用。結合相關文獻分析SFRP1可能通過以下效應促進COPD急性加重期的發生：①SFRP1通過競爭性結合肺泡上皮細胞膜上的FZD，抑制WNT信號通路，促進氣道重塑，COPD氣流受限加重；②SFRP1通過下調E-鈣黏素，促進氣道上皮-間質轉化，引起氣道重塑，COPD氣流受限加重；③SFRP1通過激活ERK并上調MMP1和MMP9，促進肺泡上皮發生炎癥損傷，COPD癥狀體征加重。炎癥因子水平升高是導致COPD患者機體炎癥反應及免疫失衡的重要原因，也是影響患者肺功能的重要因素[10]。本研究中COPD急性加重期患者血清IL-17、IL-33、hs-CRP、TNF-α水平會顯著升高，其水平高于穩定期患者和健康人。研究表明，IL-17可以促進機體纖維結締組織改建和平滑肌增生，從而引起氣道形態學改變[11]。IL-33是2005年首次發現的白細胞介素家族成員，研究發現，IL-33可以激活淋巴細胞、肥大細胞及嗜酸性粒細胞，引發哮喘、呼吸道感染等疾病的發生[12]。hs-CRP是一種急性時相反應蛋白，當機體發生炎癥反應時hs-CRP可以升高，其水平可以反映炎癥反應程度[13]。TNF-α主要由活化的單核巨噬細胞合成并分泌，參與炎癥性疾病的過程[14]。本研究結果表明，COPD急性加重期患者會出現嚴重的炎癥反應，炎癥細胞釋放IL-17、IL-33、hs-CRP、TNF-α，導致其血清水平升高，并加重氣道炎癥損傷，患者臨床癥狀加重，FEV1、FEV1/FVC降低。

本研究結果顯示COPD急性加重期患者血清SFRP1水平與炎癥因子呈正相關，而與肺功能呈負相關，提示SFRP1可能通過促進氣道炎癥反應、氣道重塑等導致COPD患者肺功能降低，引起COPD急性加重期發生。Quan等[15]報道，SFRP1可以引起巨噬細胞激活，在丙型肝炎所致的肝纖維化中起到重要作用。筆者分析，SFRP1可能通過激活IL-17來促進機體纖維結締組織改建和平滑肌增生；激活IL-33加重COPD病情；通過活化的單核巨噬細胞，引發氣道炎癥導致TNF-α水平增加。其具體結果有待于細胞水平和分子水平的進一步研究。血清SFRPI水平預測COPD急性加重發作的截斷值為75.43pg/mL，預測COPD急性發作的敏感度為89.78%，特異度為92.03%，與《慢性阻塞性肺疾病基層診療指南》中COPD急性加重期診斷具有良好的一致性，因此對于COPD患者可以定期檢測血清SFRP1水平，一旦發現患者血清SFRP1水平異常升高，應給予及時干預，預防COPD急性加重期的發生。

綜上所述，COPD急性加重期患者血清SFRP1水平會顯著升高，其水平與血清炎癥因子呈正相關，與肺功能呈負相關，血清SFRP1水平對COPD急性發作有很好診斷價值。