氯雷他定聯合左西替利嗪治療兒童慢性難治性蕁麻疹療效及對血清IgE IFN-γ水平的影響

廖雪麗， 朱燦陽， 麥碧薇， 黃冬男

(海南省婦女兒童醫學中心， 海南 ?？?570100)

(chronic urticaria，CU)是蕁麻疹的種類之一，病情遷延反復發生，病程通常達六周以上，有的甚至超過五年，其發病率為0.5%～1%，雖極少危及到患者生命安全，但對其日常生活、學習、工作、心理等極易造成極大不適感[1]。兒童慢性難治性蕁麻疹(chronic refractory urticaria，CRU)屬于難治性變態反應性疾病，由于病因不明，且患兒肝腎功能、消化系統、血液系統等尚未發育完全，用藥需更加慎重，目前臨床上尚無具體推薦的加量劑量或特效藥[2]。左西替利嗪是西替利嗪的異構體，是非鎮靜類的新型抗組胺藥，具有起效迅速、療效優、拮抗H1受體作用較強等特點，已常用于臨床治療過敏性疾病中[3]。氯雷他定作為H1受體的阻斷劑，具有對外周H1受體更高的選擇性特點，具有起效快、抗組胺作用時間長、止癢作用較強等特點，臨床上主要用于治療過敏性鼻炎、過敏性皮膚病等。為探索最佳治療方案，本研究中將氯雷他定與左西替利嗪進行聯合對CRU患兒進行治療，探究其臨床療效及對血清IgE,IFN-γ水平的影響，具體報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料：選取2018年1月至2021年1月于我院治療的兒童CRU患兒151例為觀察對象。納入標準：①臨床癥狀符合CU診斷標準，即產生紅色斑狀腫塊，存在風團且有仿佛發作的癥狀，可能還伴有瘙癢癥狀，病程≥6周，頻率≥2次/周；②年齡2～12周歲；③常規抗組胺藥治療效果不佳者；④患兒家屬對研究涉及相關治療寄可能產生的影響清楚并同意患兒接收治療，取得了其知情同意意見書。排除標準：①患兒伴有較為嚴重的肝腎功能障礙；②伴有自身免疫性疾病、惡性腫瘤、慢性感染、糖尿病受試者；③長期服用類固醇藥物、非甾體抗炎藥、鎮靜劑、抗組胺藥及糖皮質激素等藥物者；④患兒合并有接觸性蕁麻疹、物理性蕁麻疹等、膽堿能性蕁麻疹等其他類型的蕁麻疹疾病；⑤對本研究使用藥物及其衍生物過敏或不耐受者。采用隨機數字表簡單隨機分組法將入選患兒分為單藥組75例和聯合組76例，兩組患兒一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2方法： 單藥組患兒給予口服左西替利嗪口服液(北京韓美藥品有限公司，國藥準字H20093320)治療，劑量為2.5mg(2-5歲)或5mg(6-12歲)，1次/d，連續服用6周。聯合組患兒每日晨服左西替利嗪口服液，劑量同單藥組，連續服用3周，同時每晚口服氯雷他定片(拜耳醫藥(上海)有限公司，國藥準字H10970410)，劑量為2.5mg(體重≤30kg)或5mg(體重>30kg)，1次/d，連續服用6周。

1.3觀察指標：①臨床療效評定[4]：結合臨床癥狀及癥狀積分減分率制定，癥狀積分減分率n=[(治療前總分-治療后總分)/治療前總分]×100%，其中治愈：臨床癥狀完全消失，且n≥90%；顯效：皮疹基本消失，瘙癢和風團偶有發生但已無影響，且60%≤n<90%；有效：臨床癥狀好轉，且20%≤n<59%；無效：臨床癥狀無明顯緩解甚至惡化，且n<20%。②臨床癥狀評分：蕁麻疹癥狀主要包括瘙癢、紅暈直徑、風團數目、風團水腫程度和發作持續時間共5個方面[5]，采用4級評分法，其中瘙癢分無瘙癢、輕微瘙癢(不影響生活)、中度瘙癢(可忍受)、嚴重瘙癢(不能忍受)共4個等級，分別記0分、1分、2分、3分；紅暈直徑分：無紅暈、紅暈直徑<1cm、紅暈直徑1～2.5cm、紅暈直徑>2.5cm共4個等級，分別記0分、1分、2分、3分；風團數目分：風團數≤10個、風團數11～25個、風團數>25個共4個等級，分別記0分、1分、2分、3分；風團水腫程度分：無水腫、輕微水腫(稍微隆起皮面)、中度水腫(隆起皮面)、嚴重水腫(顯隆起皮面)>20個共4個等級，分別記0分、1分、2分、3分；發作持續時間分：0、<1h、1～12h、>12h共4個等級，分別記0分、1分、2分、3分?？偡e分越低表明恢復越好。③T淋巴細胞亞群指標：治療前后在患兒空腹狀態下取靜脈血3mL，分離血清后用CytoFLEX流式細胞儀檢測CD3+、CD4+、CD8+和CD4+/CD8+比值；④外周血IgE和細胞因子水平：分別于治療前后選擇清晨抽取患兒靜脈血，檢測血清免疫球蛋白E(IgE)和白細胞介素-4(IL-4)、白細胞介素-13(IL-13)和干擾素-γ(IFN-γ)水平，均采用ELISA法檢測，其中IgE和IFN-γ試劑盒分別購自上海蔚霆生物試劑有限公司和廣東體必康生物科技有限公司，IL-4、IL-13試劑盒購自上海信裕生物科技有限公司，均嚴格按說明書操作。⑤記錄治療期間兩組患兒不良反應發生情況。

2 結 果

2.1兩組患兒臨床療效比較：治療后，聯合組患兒總有效率為93.42%，顯著高于單藥組總有效率81.33%(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患兒臨床療效比較n(%)

2.2兩組患兒臨床癥狀評分比較：治療后，兩組患兒臨床各癥狀評分及總分均較治療前降低，且聯合組降低幅度大于單藥組，差值均有顯著性(P<0.05)。見表3。

表3 組患兒臨床癥狀評分比較分)

2.3兩組患兒T淋巴細胞亞群指標比較：治療后，兩組CD3+和CD8+水平均較治療前升高，聯合組升高幅度大于單藥組，差值比較均有顯著性(P<0.05)；CD4+和CD4+/CD8+比值均較治療前降低，聯合組降低幅度大于單藥組，差值比較均有顯著性(P<0.05)。見表4。

表4 兩組患兒T淋巴細胞亞群指標比較

2.4兩組血清IgE、細胞因子水平比較：治療后，兩組IgE、IL-4和IL-13水平較治療前降低，聯合組降低幅度大于單藥組，差值比較均有顯著性(P<0.05)；IFN-γ水平較治療前升高，聯合組升高幅度大于單藥組，差值比較有顯著性(P<0.05)。見表5。

表5 兩組患兒血清炎癥因子相關指標比較

2.5兩組患兒不良反應發生情況比較：治療期間，聯合組患兒不良反應總發生率為9.21%，單藥組患兒為14.67%，兩組不良反應率差異比較無統計學意義(P>0.05)。見表6。

表6 兩組患者出現不良反應情況比較n(%)

3 討 論

過敏原塵螨、花粉、粉塵等侵入機體后引發機體產生IgE抗體，作用于肥大細胞，當機體再次被侵入時，過敏原能夠通過和存在于肥大細胞表面的IgE抗體進行迅速結合，促使肥大細胞產生脫顆粒同時還能使其釋放組胺、白三烯等細胞介質，進而使平滑肌產生收縮及痙攣現象，促使毛細血管擴張活動，促進血管的通透性及腺體分泌，進而引發一系列如風團、血管性水腫、呼吸急促等癥狀[6]。

本研究中將氯雷他定與左西替利嗪進行結合對兒童CRU進行治療，結果發現，兩藥聯用后的臨床療效要顯著高于單用左西替利嗪口服液，患兒臨床病癥反應改善明顯且用藥安全性更高，患兒產生不良反應的風險較低，表明兩藥聯用治療兒童CRU，可明顯改善患兒臨床癥狀且療效更佳，安全可行?？菇M胺藥是一種H1受體拮抗劑，能夠競爭性的與H1受體進行結合從而產生拮抗組胺的效果，左西替利嗪屬于抗組胺的第三代產物，作為非鎮靜類抗組胺藥，屬于西替利嗪中的活性成分，其代謝過程能夠不經過肝臟排出體外，對人體傷害較小，不能通過血腦屏障，對中樞神經系統沒有抑制作用，為學齡期兒童及其家長更易接受。左西替利嗪除了可較強的拮抗H1受體外，還可抑制肥大細胞的脫顆粒反應，進而控制或緩解患兒臨床癥狀。但西替利嗪僅作用于由過敏原引起的相關癥狀，藥物局限性較大，且本研究所涉及的對象比較特殊為兒童CRU患兒，長期單一用藥不僅有增加不良反應發生的風險而降低患兒服藥依從性，同時還可能產生一定的耐藥性而影響整體治療效果，與貴仁伍[7]等結論相似。為提升臨床療效，本研究將氯雷他定和左西替利嗪結合使用，氯雷他定是長效的第二代抗組胺藥物，因其分子結構的特殊性對中樞亦無明顯的抑制作用，本品起效快、安全性高、不良反應少且輕，抗組胺作用時間長，能夠對肥大細胞釋放細胞介質的功能產生抑制作用，有較強的止癢作用，同時其代謝產物仍具活性，對過敏反應引起的炎癥亦有效果，在二代抗組胺藥中療效較突出。本研究聯合用藥時，分早晚服藥可使服藥時間相互交替，服藥時間長短也不一致，可有效避免耐藥現象的產生，且有研究報道左西替利嗪在早期治療階段效果較為明顯，隨著治療時間的推進，其產生的效果逐漸穩定[8]，故在縮短左西替利嗪治療時間的基礎上相對延長氯雷他定的治療時間，可有助于維持藥效的顯著性更好的發揮兩藥聯用的協同作用，同時兩藥聯用可相對降低患兒嗜睡、乏力等不良反應的發生，用藥安全。

以往認為CU的發病機制主要與IgE介導的體液免疫相關，主要引起Ⅰ型變態反應，但有研究顯示CU患者還存在細胞免疫功能抑制的情況，表明細胞免疫也參與其中[9]。此外，近年有研究證實CU患者體內存在T輔助細胞亞群(Th1/Th2)平衡失調，且以Th2反應為主，通過分泌Th2類細胞因子以刺激肥大細胞發生反應釋放組胺，進而引發風團，而Th1和Th2細胞失衡則會導致機體發生炎癥性反應[10]。Th1與Th2是相互調節又相互制約的關系，當兩者處于動態平衡的狀態時能夠保證機體正常，穩定免疫功能，Ig-4和Ig-13由Th2細胞分泌，可間接調節IgE的合成促進炎癥細胞浸潤加劇炎癥反應；IFN-γ由Th1細胞分泌，可促進CD4+細胞向Th1細胞轉變的主要細胞因子，有雙向免疫調節作用，可抑制Th2細胞分化生成IgE，從而抑制發生I型變態反應[11]。本研究結果發現，兩組CD3+、CD8+、CD4+/CD8和IFN-γ水平均較治療前顯著升高，而CD4+、IgE、IL-4和IL-13水平較治療前顯著降低，表明聯合用藥能夠對患兒體內免疫功能紊亂的情況良好改善，有利于病情恢復，與兩藥均可對肥大細胞產生抑制作用有關。

綜上所述，氯雷他定聯合左西替利嗪治療兒童CRU，臨床療效顯著，可改善患兒臨床癥狀和體內免疫功能紊亂情況，用藥安全，值得臨床推廣應用。本研究雖證實聯合組治療兒童CRU效果更佳，且相對安全，但本研究治療時間相對較短，后期還需延長治療時間、增加隨訪復發率等，以獲取更全面的臨床數據，為治療兒童CRU的最佳方案提供更多參考依據。