涼血消銀湯對進行期尋常型銀屑病Th17相關細胞因子的調節(jié)作用研究

莊洪建 莊爍

銀屑病是一種遺傳與環(huán)境因素共同作用誘發(fā)的免疫介導的慢性、復發(fā)性、炎癥性、系統(tǒng)性疾病,病因涉及遺傳、免疫、環(huán)境等多種因素,目前無根治方法,是不可治愈性疾病,常罹患終身［1］。本病屬于中醫(yī)白疕、松皮癬、干癬等范疇,病機總由營血虧虛,血熱內蘊,化燥生風,肌膚失養(yǎng)而成［2］。臨床以控制癥狀、改善患者生活質量為治療目的,輕度以外用治療為主,中重度可使用系統(tǒng)治療,但藥物療效均不佳,復發(fā)率高,且副作用多；中醫(yī)藥作為治療銀屑病的手段豐富,有較好臨床效果,且安全性好,獲得了中西醫(yī)學者的廣泛認可［1］。進行期銀屑病病機關鍵在于熱盛生毒,蘊于血分,因此治宜清熱涼血,解毒消斑,本文從營血熱毒進行論治,采用自擬涼血消銀湯治療進行期尋常型銀屑病收到了較好效果。銀屑病的皮損機制在于T 淋巴細胞介導為主、多種免疫細胞共同參與的免疫反應引起角質形成細胞過度增殖［1］,輔助性T(Th)細胞(如Th1與Th17)過度表達是誘導銀屑病患者表皮角質形成細胞過度增殖關鍵［3］。本研究觀察了涼血消銀湯治療進行期尋常型銀屑病(血熱證)的臨床療效及對Th17 細胞及相關炎癥因子的調節(jié)作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018 年1 月～2019 年4 月山東濟南市人民政府機關門診部符合要求的進行期尋常型銀屑病患者108例,以隨機數(shù)字表分為觀察組和對照組,各54例。對照組,男29例,女25例；年齡16～63 歲,平均年齡(39.42±7.88)歲；病程1～13 年,平均病程(4.51±2.85)年；病情分級：輕度10例、中度29例、重度15例。觀察組,男31例,女23例；年齡17～64 歲,平均年齡(40.05±7.76)歲；病程1～15 年,平均病程(4.74±2.92)年；病情分級：輕度11例、中度30例、重度13例。兩組患者性別、年齡、病程和病情程度等一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05),具有可比性。

1.2 診斷標準 ①尋常性銀屑病診斷標準［4］：斑塊狀銀屑病：皮損好發(fā)于頭皮、軀干、臀部和四肢伸側面；表現(xiàn)為直徑1 到數(shù)厘米不等,數(shù)量不一的紅色丘疹,表面出現(xiàn)較厚銀白色鱗屑,可散在分布,可融合成大斑塊,具有蠟滴現(xiàn)象、薄膜現(xiàn)象和點狀出血現(xiàn)象征象；患者可伴有瘙癢。進行期是指發(fā)病急,新疹多且不斷有新發(fā)疹出現(xiàn),可有同形反應。②銀屑病嚴重程度采用PASI 評分［1］,判定標準：重度：PASI 評分＞10 分；中度：PASI 評分3～10 分；輕度：PASI 評分＜3 分。③血熱證診斷標準［1,2］,主證：皮損鮮紅,發(fā)展迅速,新出皮疹不斷增多,迅速擴大,層層鱗屑,瘙癢劇烈,抓之有點狀出血。次證：心煩易怒,咽喉疼痛,大便干燥,小便黃赤,舌質紅或絳,苔薄黃,脈弦滑或數(shù)。

1.3 納入及排除標準

1.3.1 納入標準 ①符合尋常性銀屑病診斷,且為斑塊狀銀屑病,疾病處于進行期者；②符合中醫(yī)血熱證診斷標準；③年齡16～65 歲,性別不限；④近3 個月沒有系統(tǒng)使用過免疫抑制劑或糖皮質激素或維A 酸類藥物；⑤取得患者知情同意書。

1.3.2 排除標準 ①妊娠或哺乳期婦女,近6 個月內有生育計劃者；②合并其他類型的銀屑病或疾病處于穩(wěn)定期和靜止期者；③合并嚴重的心、肝、腎、肺功能不全者,合并嚴重消化系統(tǒng)疾病者；④精神病患者、腫瘤患者,認知功能異常者,表達溝通能力障礙者；⑤對研究藥物過敏或有使用禁忌者。

1.4 方法

1.4.1 對照組 輕中度者采用鈣泊三醇倍他米松軟膏(愛爾蘭利奧制藥有限公司,注冊證號H20160204)治療,適量外涂皮損處,2～3 次/d,連續(xù)8 周。重度者加用甲氨蝶呤片(湖南正清制藥集團股份有限公司,國藥準字H19983205)治療,2.5 mg/次,口服,2 次/周,連續(xù)8 周。

1.4.2 觀察組 在西醫(yī)治療基礎上給予自擬涼血消銀湯內服,西醫(yī)治療措施同對照組,自擬涼血消銀湯藥物組成：水牛角30 g(先煎)、生地黃30 g、槐花15 g、赤芍15 g、玄參15 g、牡丹皮10 g、重樓10 g、白花蛇舌草30 g、紫草10 g、生甘草10 g。加減：咽喉疼痛加射干10 g、板藍根20 g；皮損鮮紅,進展快,熱多者加金銀花30 g、板藍根20 g、白茅根15 g；層層鱗屑,瘙癢劇烈加白鮮皮15 g、蟬蛻10 g；大便秘結加生大黃10 g；小便黃赤加土茯苓30 g；抓之有點狀出血加丹參、雞血藤各20 g。1 劑/d,常規(guī)水煎取藥液400 ml,分2 次服用,連續(xù)服用8 周。

1.5 觀察指標及判定標準 ①PASI 評分,對皮損面積、鱗屑、浸潤、及紅斑進行評分,得分越高表示皮損越重。治療前、治療后4 周、治療后8 周各評價1 次。②生活質量,采用DLQI 進行評定,DLQI 共包括因皮膚病對生活造成影響的10 個問題,每個問題從非常嚴重至無,記3～0 分,總分為0～30 分,得分越高表示皮膚病對生活質量造成的影響越嚴重。治療前后各評價1 次。③血熱證積分,對主癥(皮疹顏色、皮疹灼熱感、新疹數(shù)量、鱗屑、瘙癢程度)和次癥(心煩易怒、咽喉疼痛、大便干燥、小便黃赤),按無、輕、中、重分別評分,主癥記0、2、4、6 分,次癥記0、1、2、3 分,各癥狀評分相加為血熱證積分。治療前后各評價1 次。④Th17、Treg 及Th17/Treg 水平,空腹抽取外周靜脈血2 ml,由醫(yī)院檢驗科采用流式細胞儀測量,治療前后各評價1 次。⑤Th17 相關細胞因子,檢測IL-17、IL-23、IL-22 和TNF-α,空腹抽取外周靜脈血2 ml,由醫(yī)院檢驗科采用酶聯(lián)免疫吸附法,治療前后各評價1 次。⑥臨床療效,計算PASI-50 和PASI-75 達到率判定臨床療效,PASI-50 指PASI 評分減少至基線的50%及以下的患者占納入患者數(shù)的比例；PASI-75 計算同PASI-50［6］。

1.6 統(tǒng)計學方法 采用SPSS21.0 統(tǒng)計學軟件處理數(shù)據(jù)。計量資料以均數(shù)±標準差()表示,采用t檢驗；計數(shù)資料以率(%)表示,采用χ2檢驗。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較 觀察組PASI-50 和PASI-75均高于對照組,差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。見表1。

表1 兩組臨床療效比較［n(%)］

2.2 兩組治療前后PASI 評分比較 治療前,兩組PASI 評分比較,差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)；治療后4、8 周,兩組患者PASI 評分均明顯低于本組治療前,且觀察組低于對照組,差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后PASI 評分比較(,分)

表2 兩組治療前后PASI 評分比較(,分)

注：與本組治療前比較,aP＜0.05；與對照組治療后同期比較,bP＜0.05

2.3 兩組治療前后DLQI 評分和血熱證積分比較 治療前,兩組DLQI 評分和血熱證積分比較,差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)；治療后,兩組患者DLQI 評分和血熱證積分均明顯低于本組治療前,且觀察組低于對照組,差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。見表3。

表3 兩組治療前后DLQI 評分和血熱證積分比較(,分)

表3 兩組治療前后DLQI 評分和血熱證積分比較(,分)

注：與本組治療前比較,aP＜0.05；與對照組治療后比較,bP＜0.05

2.4 兩組治療前后Th17、Treg 和Th17/Treg 水平比較 治療前,兩組Th17、Treg 和Th17/Treg 水平比較,差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)；治療后,兩組患者Th17、Th17/Treg 水平均明顯低于本組治療前,Treg 水平高于本組治療前；且觀察組Th17、Th17/Treg 水平均明顯低于對照組,Treg 水平高于對照組,差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。見表4。

表4 兩組治療前后Th17、Treg 和Th17/Treg 水平比較()

表4 兩組治療前后Th17、Treg 和Th17/Treg 水平比較()

注：與本組治療前比較,aP＜0.05；與對照組治療后比較,bP＜0.05

2.5 兩組治療前后IL-17、IL-23、IL-22 和TNF-α水平比較 治療前,兩組IL-17、IL-23、IL-22 和TNF-α 水平比較,差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)；治療后,兩組患者IL-17、IL-23、IL-22 和TNF-α 水平均明顯低于本組治療前,且觀察組均明顯低于對照組,差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。見表5。

表5 兩組治療前后IL-17、IL-23、IL-22 和TNF-α 水平比較(,ng/L)

表5 兩組治療前后IL-17、IL-23、IL-22 和TNF-α 水平比較(,ng/L)

注：與本組治療前比較,aP＜0.05；與對照組治療后比較,bP＜0.05

3 討論

鈣泊三醇倍他米松軟膏是糖皮質激素和維生素D類似物復方制劑,治療尋常型銀屑病具有起效快、療效佳、耐受性好、用藥安全方便的特點,并可顯著提高患者生活質量,為一線用藥,但近來長期的使用觀察下,治療效果也存在下降情況,并且也存在如毛囊炎、瘙癢、色素沉著等不良反應［7］。甲氨蝶呤為免疫抑制劑,通過影響表皮細胞和各種免疫細胞起作用,能抑制角質形成細胞 DNA 的合成,具有抗增生作用,是治療重型銀屑病的一線藥物,可聯(lián)合外用制劑、中醫(yī)藥及生物制劑治療銀屑病,但不良反應發(fā)生率較高,有嚴格的適應證和禁忌證［8］。

作者認為本病多乃患者稟賦血熱之體,外感風熱邪毒,客于肌膚,邪熱日久,內外相搏,熱毒蘊結于表而發(fā)［9］。趙炳南認為,除外因外,血熱的形成還與七情內傷,久則化火或過食腥發(fā)之物,導致脾胃不調,郁久化熱,最終導致熱伏營血而病［10］。秦萬章［11］指出,血熱證多由邪熱入于血分,熱在血分,表現(xiàn)為熱盛火旺,熱血流竄全身,血熱之邪蘊結肌膚,不得外泄,熏蒸為患,泛于肌表而發(fā)為皮膚病,并指出外感風邪或夾雜燥邪客于皮膚,內外合邪而發(fā)病,熱壅血絡,肌膚失養(yǎng)是本病產生的根源。血熱證多見于銀屑病進行期、初期患者,血熱證是病機轉化的關鍵［2］。作者針對進行期熱伏營血的血熱證特點,采取清熱涼血,解毒消斑之法進行治療,收到了較好的效果。

涼血消銀湯中以水牛角清熱、涼血、解毒,生地黃、玄參清熱,涼血、生津,槐花涼血止血、清肝瀉火,赤芍、牡丹皮清熱涼血、散瘀,重樓清熱解毒、息風、止血,紫草涼血、解毒、消斑,白花蛇舌草清熱解毒、消痛散結,生甘草解毒,調和諸藥。全方其奏清熱解毒,涼血止血,散瘀消斑之功。本文結果顯示：治療后,觀察組患者PASI 評分均低于同期對照組,DLQI 評分和血熱積分低于對照組,PASI-50 和PASI-75 均高于對照組,差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。表明在西醫(yī)常規(guī)治療的基礎上,涼血消銀湯能進一步減輕進行期尋常型銀屑病的皮損嚴重程度,減輕中醫(yī)證候評分,提高生活質量,PASI-50 和PASI-75 均優(yōu)于單純的西醫(yī)措施。

Th17 為主要的炎癥細胞,Treg 細胞是主要的抗炎細胞,銀屑病患者存在Th17/Treg 失衡、Th17 偏移現(xiàn)象,表現(xiàn)為Th17 數(shù)量增加,Treg 數(shù)量減少,Th17/Treg 數(shù)量和功能的失衡是導致銀屑病發(fā)生、進展的重要機制［12］。活化的Th17 分泌IL-17、IL-22 等因子發(fā)揮促炎效應,促進角質細胞過度增生,使表皮顯著增厚并向真皮生長,逐漸衍變?yōu)槁云つw炎癥損害,形成銀屑病［13］。IL-17 還可刺激角質形成細胞在局部分泌IL-6、IL-8、TNF-α 等細胞因子,如TNF-α 可使IL-22 及其受體表達增加,并趨化、激活中粒細胞,使后者分泌更多的IL-17,從而加重了皮損損害［13,14］。研究證實銀屑病皮損處的樹突狀細胞和巨噬細胞可產生IL-23,IL-23可促進Th17 細胞的分化、活化,從而誘發(fā)免疫紊亂,使角質細胞增生,而角質形成細胞又可產生更多的IL-23,研究證實銀屑病患者存在“IL-23-Th17”通路現(xiàn)象,從而放大并加劇了局部炎性病變過程［13］。本文結果顯示：治療后,觀察組Th17、Th17/Treg、IL-17、IL-23、IL-22 和TNF-α 均低于對照組,Treg 高于對照組,差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。表明涼血消銀湯可調節(jié)Th17 和Treg 細胞,促進Th17/Treg 平衡,并可抑制Th17 相關細胞因子的表達,減輕了炎癥反應,從而有利于進行期尋常型銀屑病的皮損的控制。

綜上所述,在西醫(yī)常規(guī)治療的基礎上,給予涼血消銀湯治療進行期尋常型銀屑病(血熱證)患者,可調節(jié)Th17/Treg,抑制Th17 相關細胞因子的表達,減輕炎癥反應,改善了皮損程度,減輕了中醫(yī)證候,提高了生活質量,PASI-50 和PASI-75 均優(yōu)于單純的西醫(yī)措施,值得臨床使用。