促紅細(xì)胞生成素治療新生兒缺氧缺血性腦病的臨床研究

溫可崇，李冬紅

（1.中山市博愛(ài)醫(yī)院，廣東 中山 528400；2.中山市大涌醫(yī)院 內(nèi)兒科，廣東 中山 528400）

0 引言

HIE是因圍產(chǎn)期階段出現(xiàn)窒息而導(dǎo)致的腦部缺氧缺血性損害，HIE患兒會(huì)出現(xiàn)意識(shí)狀態(tài)、肌張力的改變[1]。根據(jù)病情嚴(yán)重程度，HIE分為輕度、中度、重度，輕、中度表現(xiàn)為興奮或遲鈍，肌張力正常或減低。重度可有昏迷、肌張力松軟、驚厥頻繁等[2]。多伴有嚴(yán)重的后遺癥如腦癱、癲癇、學(xué)習(xí)困難等。目前臨床上針對(duì)HIE的治療，主要以物理治療、藥物治療為主。其中EPO最早用于早產(chǎn)兒貧血、腎性貧血的治療[3]。目前臨床上對(duì)EPO的研究認(rèn)為其用于HIE治療有一定治療效果。為探究EPO治療HIE的臨床療效，本次研究一共收入100例HIE患兒作為調(diào)查研究對(duì)象開(kāi)展臨床治療分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年6月至2020年6月來(lái)中山市博愛(ài)醫(yī)院就診的符合納入標(biāo)準(zhǔn)并予以排除標(biāo)準(zhǔn)剔除的患者，根據(jù)樣本量計(jì)算公式，結(jié)合20%失訪(fǎng)率，擬納入缺氧缺血性腦病患兒共100例。根據(jù)入院順序先后分為對(duì)照組和觀(guān)察組，各50例。對(duì)照組男29例，女21例，日齡9h～62h，平均（35.35±5.54）h，體質(zhì)量3135～3804g，平均（3324.24±69.35）g；疾病嚴(yán)重程度：中度HIE39例，重度HIE11例。觀(guān)察組男32例，女18例，日齡11～69h，平均（36.02±5.24）h，體 質(zhì) 量3155～3815g，平均（3339.03±70.63）g；疾病嚴(yán)重程度：中度HIE36例，重度HIE14例。兩組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。本研究已獲得本院醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

診斷標(biāo)準(zhǔn)：符合《實(shí)用新生兒學(xué)》（第5版）[4]中關(guān)于HIE的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：日齡<72h；體質(zhì)量≥2500g；胎齡≥37周；排除其他疾病；患兒監(jiān)護(hù)人對(duì)本次研究所有內(nèi)容、目的均知情同意。

排除標(biāo)準(zhǔn)：合并有先天性疾病例如先天性心臟病、染色體異常等；貧血；合并頭部產(chǎn)傷者。

脫落標(biāo)準(zhǔn)：進(jìn)入研究期間死亡或者轉(zhuǎn)院者；放棄治療者；患兒監(jiān)護(hù)人不同意進(jìn)入研究。

1.2 方法

對(duì)照組：按照新生兒HIE開(kāi)展常規(guī)治療，包括維持良好的通氣功能、維持腦部和全身良好血流灌注以及維持血糖處于正常值。

觀(guān)察組：在對(duì)照組常規(guī)治療方案的基礎(chǔ)上聯(lián)合EPO治療，于出生后第2d開(kāi)展EPO（深圳賽保爾生物藥業(yè)有限公司，1mL，3000IU×1支）治療，每日200IU/kg靜脈注射，連續(xù)用藥7d。

1.3 觀(guān)察指標(biāo)

兩組NSE、S-100B比較，于治療前后采集患者靜脈血3mL，進(jìn)行離心處理后采用雙抗體夾心ABC-ELISA法進(jìn)行檢測(cè)。

兩組患兒均在出生14d后接受新生兒行為神經(jīng)評(píng)分（NBNA）[5]評(píng)分評(píng)定，新生兒神經(jīng)行為的評(píng)分包括五個(gè)方面，行為能力，被動(dòng)肌張力，主動(dòng)肌張力，原始反射，一般估價(jià)，一共20項(xiàng)檢查項(xiàng)目。每一項(xiàng)測(cè)查的評(píng)分有3個(gè)分度，0分，1分，2分，每項(xiàng)反應(yīng)完全達(dá)標(biāo)者評(píng)為2分，滿(mǎn)分為40分。總分在35分以上為正常。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

所得數(shù)據(jù)采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料、計(jì)數(shù)資料分別用（）、（%）表示，采用t、χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組NSE、S-100B比較

兩組治療前NSE、S-100B，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；經(jīng)過(guò)治療后，觀(guān)察組NSE、S-100B均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組NSE、S-100B比較（）

表1 兩組NSE、S-100B比較（）

2.2 兩組出生14天后NBNA評(píng)分比較

觀(guān)察組NBNA評(píng)分各指標(biāo)均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組出生14d后NBNA評(píng)分比較（）

表2 兩組出生14d后NBNA評(píng)分比較（）

3 討論

導(dǎo)致圍產(chǎn)期窒息的原因包括妊娠高血壓、胎盤(pán)早剝、胎盤(pán)功能不良、早產(chǎn)、急產(chǎn)等。因圍產(chǎn)期窒息增加發(fā)生HIE的可能。對(duì)于HIE的臨床治療，近些年有研究指出EPO對(duì)于防止新生兒腦損傷有重要作用，EPO能夠促進(jìn)HIE患兒的腦部神經(jīng)功能恢復(fù)，對(duì)減少HIE后遺癥的發(fā)生有重要價(jià)值。

關(guān)于EPO治療HIE患兒，重點(diǎn)在于紅細(xì)胞生成素可發(fā)揮出營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)以及保護(hù)神經(jīng)、調(diào)節(jié)胚胎發(fā)育的作用[6]。雖然目前臨床上針對(duì)EPO治療HIE患兒的作用機(jī)制尚不完全明確，但是比較認(rèn)可的是EPO能夠有效減輕機(jī)體興奮性氨基酸的細(xì)胞毒性，抑制一氧化氮的過(guò)度合成、減輕機(jī)制炎癥反應(yīng)。另外EPO還能夠促進(jìn)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的合成，這對(duì)于改善HIE患兒的認(rèn)知功能有重要價(jià)值。EPO作為一種糖蛋白，可通過(guò)受損的血-腦屏障改善神經(jīng)元的損傷，并通過(guò)刺激腦血流自主調(diào)節(jié)作用，增加腦內(nèi)谷胱甘肽過(guò)氧化物酶的活性來(lái)抑制腦神經(jīng)細(xì)胞氧化應(yīng)激的損害，從而減少腦組織炎癥細(xì)胞的聚集，發(fā)揮抗炎癥反應(yīng)；同時(shí)還可抑制谷氨酸介導(dǎo)的神經(jīng)毒性作用，抑制炎癥反應(yīng)降低水腫性腦損傷；EPO能直接調(diào)節(jié)神經(jīng)元祖細(xì)胞和干細(xì)胞的增殖與分化，促進(jìn)神經(jīng)祖細(xì)胞的產(chǎn)生，增加神經(jīng)前體細(xì)胞生成，發(fā)揮對(duì)神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞再生和修復(fù)的作用。

現(xiàn)有研究認(rèn)為，NSE主要存在于神經(jīng)元、神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞中，正常健康機(jī)體其N(xiāo)SE水平較低，但是由腦部受損導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞受到影響，血腦屏障被破壞，導(dǎo)致NSE大量釋放進(jìn)入到腦脊液及血液中。臨床上已經(jīng)將NSE作為判斷神經(jīng)細(xì)胞損傷的有效指標(biāo)之一。有研究指出，NSE水平高低與HIE病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)性。而S-100B作為一種反映腦損傷的血清標(biāo)志物之一，其特異性非常高。已有研究指出，S-100B不僅能夠反映出腦損傷程度，還能夠預(yù)測(cè)腦血管痙攣的發(fā)生。比起其他臨床常用的生化標(biāo)記物而言，S-100B其有著更加明顯的敏感度以及對(duì)預(yù)后判斷的可靠性。S-100B作為一組低分子量的鈣結(jié)合蛋白，在細(xì)胞增生、分化、基因表達(dá)、細(xì)胞凋亡中均有重要作用。在本次研究中，兩組治療前NSE、S-100B，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；經(jīng)過(guò)治療后，觀(guān)察組NSE（8.11±2.45）U/mL、S-100B（2.11±1.38）μg/L均低于對(duì)照組NSE（19.35±4.66）U/mL、S-100B（4.98±1.03）μg/L，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。可以發(fā)現(xiàn)，因腦部窒息導(dǎo)致腦部神經(jīng)元、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞均受到損害，而在經(jīng)過(guò)在常規(guī)治療方案＋EPO方案的觀(guān)察組其N(xiāo)SE、S-100B均明顯低于對(duì)照組，說(shuō)明EPO能夠保護(hù)因缺氧缺血損害的神經(jīng)細(xì)胞，對(duì)于促進(jìn)HIE患兒的神經(jīng)行為發(fā)育、改善HIE預(yù)后有重要意義。

NBNA評(píng)分用于神經(jīng)行為的測(cè)定，其簡(jiǎn)便易行，對(duì)早期發(fā)現(xiàn)新生兒輕微腦損傷、觀(guān)察新生兒隨日齡增大神經(jīng)行為能力不斷增強(qiáng)來(lái)估價(jià)小兒發(fā)育是否良好有重要指導(dǎo)意義。本次研究結(jié)果顯示，觀(guān)察組NBNA評(píng)分各指標(biāo)均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

綜上所述，針對(duì)HIE患兒采用常規(guī)治療方案＋EPO治療可減輕腦損傷，獲得良好療效。需要注意的是，在本次研究中仍然存在不足之處，主要不足在于未對(duì)EPO的不良反應(yīng)進(jìn)行深入分析，另外使用的NBNA評(píng)分主觀(guān)性比較強(qiáng)，可能存在結(jié)果上的偏差，提示在后續(xù)的相關(guān)研究中需要進(jìn)一步完善。