高頻rTMS對(duì)出血性腦卒中患者認(rèn)知功能障礙療效的rs-fMRI研究

王曉，劉金嶺，王棟

重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)作為一種新型無(wú)痛、無(wú)創(chuàng)的綠色治療方法[1]。磁信號(hào)能夠無(wú)衰減地透過(guò)顱骨刺激腦神經(jīng)，影響局部大腦皮質(zhì)的興奮性，促進(jìn)皮質(zhì)代謝和顱內(nèi)血液循環(huán)，改善神經(jīng)系統(tǒng)疾病癥狀，促進(jìn)腦功能康復(fù)[2]。rTMS因操作簡(jiǎn)單、安全、副作用少等優(yōu)點(diǎn)被廣泛用于卒中后認(rèn)知功能障礙患者的康復(fù)治療[3]。但高頻與低頻rTMS的療效，以及rTMS對(duì)出血性和缺血性腦卒中的改善效果是否一致等問(wèn)題目前仍未明確。靜息態(tài)功能磁共振成像(resting-state functional magnetic resonance，rs-fMRI)具有任務(wù)設(shè)計(jì)簡(jiǎn)單，結(jié)果不受研究對(duì)象理解能力影響，高時(shí)空分辨率等優(yōu)點(diǎn)，是目前腦功能研究領(lǐng)域最常用的方法之一[4]。本研究分別采用蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(Montreal Cognitive Assessment，MoCA)、簡(jiǎn)易智能精神狀態(tài)檢查量表(Mini-Mental State Examination，MMSE)評(píng)分、靜息態(tài)fMRI分析高頻rTMS對(duì)出血性腦卒中患者認(rèn)知功能障礙的治療效果，旨在為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年3月～2019年6月本院收治的單側(cè)出血性腦卒中認(rèn)知功能障礙患者120例。入選標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)頭部CT或MRI確診為單側(cè)基底節(jié)區(qū)出血性腦卒中；初次發(fā)病，血腫量<30ml，發(fā)病時(shí)間在一個(gè)月以內(nèi)；經(jīng)常規(guī)保守治療后患者病情穩(wěn)定，意識(shí)清醒；MoCA評(píng)分<26分，診斷為認(rèn)知功能障礙；患者及其家屬自愿參與簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：多發(fā)出血灶者；經(jīng)手術(shù)治療者；此次發(fā)病以前有顱腦損傷史、腦卒中史、癲癇、認(rèn)知功能障礙等神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者；伴有心肝腎等重要器官功能衰竭、惡性腫瘤、其他出血性疾病等影響認(rèn)知評(píng)定者；有MRI檢查禁忌癥者。根據(jù)隨機(jī)數(shù)字法分為2組各60例，①研究組，男,28例，女32例；年齡55～74歲，平均年齡(64.91±4.15)歲；左側(cè)病變40例，右側(cè)20例。②對(duì)照組，男36例，女24例；年齡54～74歲，平均年齡(65.30±4.81)歲；左側(cè)病變36例，右側(cè)24例。2組患者性別、年齡、病變側(cè)別之間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)(2018011201)，患者及其家屬自愿參與本研究并簽署知情同意書。

1.2 方法 2組患者均在接受認(rèn)知康復(fù)和rTMS治療前進(jìn)行首次MoCA及MMSE評(píng)分后進(jìn)行認(rèn)知功能康復(fù)訓(xùn)練，包括定向力、記憶力、注意力、執(zhí)行力、推理判斷能力等，訓(xùn)練方法參照廖亮華等[5]研究報(bào)道進(jìn)行，每次40min，1次/d，每周治療5次，連續(xù)4周。研究組患者加用高頻rTMS治療，使用YS600型經(jīng)顱磁刺激儀和多層偏心8字形線圈。患者安靜平臥于治療床，線圈與患者顱骨表面相切，中心置于標(biāo)記處，即認(rèn)知觀察區(qū)域(左額葉背外側(cè))，刺激強(qiáng)度80%～120%運(yùn)動(dòng)閾值，頻率5Hz，持續(xù)時(shí)間6s/次，間隔28s，刺激劑量為1050個(gè)脈沖，時(shí)間為20min，1次/d，5次/周，連續(xù)4周。治療4周后2組再次進(jìn)行MoCA及MMSE評(píng)分。

1.3 評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) ①M(fèi)oCA評(píng)分：包括注意與集中、執(zhí)行功能、記憶、語(yǔ)言、視空間技能、抽象思維、計(jì)算和定向力。本量表總分30分，劃界分≥26分。②MMSE評(píng)分：該量表包括時(shí)間定向力、地點(diǎn)定向力、即刻記憶、注意力及計(jì)算力、延遲記憶、語(yǔ)言、視空間。共30項(xiàng)題目，每項(xiàng)回答正確得1分，回答錯(cuò)誤或答不知道評(píng)0分，量表總分范圍為0～30分。測(cè)驗(yàn)成績(jī)與文化水平密切相關(guān)，正常界值劃分標(biāo)準(zhǔn)為：文盲>17分，小學(xué)>20分，初中及以上>24分。③靜息態(tài)fMRI檢測(cè)：使用MAGNETOM Skyra 3.0T 全身MRI系統(tǒng)，掃描時(shí)用極化線圈固定受試者頭部，檢測(cè)過(guò)程中叮囑受試者閉眼、平靜放松，盡量避免進(jìn)行各種思維活動(dòng)，并避免在掃描過(guò)程中入睡。分析方法采用局部腦區(qū)活動(dòng)分析(局部一致性和分?jǐn)?shù)低頻振幅)和功能連接分析。MRI檢測(cè)數(shù)據(jù)在Matlab 6.5環(huán)境下，使用SPM5分析法進(jìn)行預(yù)處理和后處理。首先去除開始掃描前5個(gè)時(shí)間點(diǎn)數(shù)據(jù)，對(duì)余下的155個(gè)時(shí)相進(jìn)行頭部校正、時(shí)間校正、空間標(biāo)準(zhǔn)化等預(yù)處理。之后在Matlab 6.5環(huán)境下使用基礎(chǔ)SPM5軟件包進(jìn)行數(shù)據(jù)后處理，以前額葉背外側(cè)皮質(zhì)為種子點(diǎn)(-37,46,36)，以6mm為半徑的圓形區(qū)域?yàn)楦信d趣區(qū)(ROI)，分析ROI的時(shí)間序列與全腦各體素時(shí)間序列的Pearson相關(guān)系數(shù)，對(duì)患者腦功能圖像進(jìn)行相關(guān)系數(shù)的Fisher-Z變換。

2 結(jié)果

2.1 治療前和治療4周后2組患者認(rèn)知功能評(píng)分比較 治療前MoCA及MMSE評(píng)分在2組患者間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療4周后，與治療前相比2組患者M(jìn)oCA及MMSE評(píng)分均明顯提升(均P<0.01)，且研究組患者明顯高于對(duì)照組(P<0.01)。見表1。

表1 2組患者治療前后認(rèn)知功能評(píng)分比較 分，

2.2 2組患者治療4周后全腦功能連接情況分析 治療4周后，與對(duì)照組患者相比，研究組患者與背外側(cè)左額葉功能連接增強(qiáng)的腦區(qū)包括：額中回及下回、楔前葉、顳下回等；與背外側(cè)左額葉功能連接明顯降低的腦區(qū)包括：丘腦、顳中回等。見圖1.1～1.2。

圖1.1 對(duì)照組患者與背外側(cè)左額葉腦功能連接有差異的腦區(qū)fMRI圖

圖1.2 研究組患者與背外側(cè)左額葉腦功能連接有差異的腦區(qū)fMRI圖

2.3 2組患者治療4周后分?jǐn)?shù)低頻振幅及局部一致性分析 治療4周后，與對(duì)照組患者相比，研究組患者分?jǐn)?shù)低頻振幅值升高的腦區(qū)包括：額下回、海馬旁回、顳上回等；分?jǐn)?shù)低頻振幅值降低的腦區(qū)包括：額中回、梭狀回、顳中回等。研究組患者局部一致性值升高的腦區(qū)包括：扣帶回、緣上回、楔前葉等；局部一致性值降低的腦區(qū)包括：額眶區(qū)、腦島、顳上回等。見圖2.1～2.2，圖3.1～3.2。治療前分?jǐn)?shù)低頻振幅值、局部一致性值在2組患者間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療4周后，與治療前相比2組患者分?jǐn)?shù)低頻振幅值、局部一致性值均明顯提升，其中研究組患者明顯高于對(duì)照組(P<0.05)。見表2。

圖2.1 對(duì)照組患者分?jǐn)?shù)低頻振幅fMRI圖

表2 2組患者治療4周后分?jǐn)?shù)低頻振幅及局部一致性值比較

圖2.2 研究組患者分?jǐn)?shù)低頻振幅fMRI圖

圖3.1 對(duì)照組患者局部一致性fMRI圖

圖3.2 研究組患者局部一致性fMRI圖

3 討論

rTMS是在經(jīng)顱磁刺激生物電磁學(xué)基礎(chǔ)上發(fā)展來(lái)的一種無(wú)痛、無(wú)創(chuàng)、操作簡(jiǎn)便的治療手段，目前已廣泛用于神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療[5-6]。rTMS頻率不同所對(duì)應(yīng)的治療效果也存在差異，高頻(>1Hz)rTMS以興奮作用為主，低頻(<1Hz)以抑制作用為主[7-9]。高頻rTMS可通過(guò)提升大腦局部區(qū)域的血流量和代謝水平，增強(qiáng)神經(jīng)元細(xì)胞活性，抑制細(xì)胞凋亡，改善大腦認(rèn)知功能[10-11]。相關(guān)研究顯示，大腦前額葉區(qū)域主要與語(yǔ)言、記憶、人格等復(fù)雜的認(rèn)知行為有關(guān)[12]；目前臨床治療中刺激部位主要集中于前額葉背外側(cè)區(qū)域[13]。研究者發(fā)現(xiàn)，經(jīng)高頻rTMS刺激急性腦卒中認(rèn)知功能障礙患者的左前額葉背外側(cè)區(qū)，能夠有效提升患者的認(rèn)知能力，且高頻rTMS對(duì)認(rèn)知能力的改善作用明顯優(yōu)于低頻[14-16]。因此，本研究將左側(cè)前額葉背外側(cè)區(qū)為高頻rTMS治療主要腦區(qū)和靜息態(tài)fMRI觀察的感興趣區(qū)域，結(jié)果顯示，高頻rTMS刺激能夠明顯提升患者的MoCA評(píng)分、MMSE評(píng)分，改善認(rèn)知功能。

靜息態(tài)fMRI研究中分?jǐn)?shù)低頻振幅及局部一致性是反映神經(jīng)元自發(fā)性活動(dòng)特征的常用指標(biāo)。其中分?jǐn)?shù)低頻振幅能夠直接反映出血氧水平依賴信號(hào)變化幅度，進(jìn)而顯示出腦神經(jīng)元的自發(fā)活動(dòng)強(qiáng)度，分?jǐn)?shù)低頻振幅值升高說(shuō)明神經(jīng)元的自發(fā)活動(dòng)增強(qiáng)[17]。局部一致性能夠反映出給定體素與相鄰體素間的相似性，量化給定體素間功能的同步性，局部一致性值升高說(shuō)明神經(jīng)元在時(shí)間序列上的一致性提升[18]。本研究顯示，與對(duì)照組相比，研究組患者分?jǐn)?shù)低頻振幅和局部一致性值均明顯升高，其中分?jǐn)?shù)低頻振幅升高的腦區(qū)包括額下回、海馬旁回、顳上回等，局部一致性值升高的腦區(qū)包括：扣帶回、緣上回、楔前葉等。其中額下回主要控制個(gè)人的記憶、情緒、感知、高級(jí)智能活動(dòng)，當(dāng)出現(xiàn)額葉認(rèn)知功能障礙時(shí)多表現(xiàn)為焦慮、情緒低落或相反的方面如情緒不穩(wěn)定、易激惹。海馬旁回作為海馬的主要皮質(zhì)輸入，與情緒和認(rèn)知密切相關(guān)。顳上回是聽覺(jué)的皮質(zhì)中樞，影響人體的信息獲得能力和認(rèn)知功能。扣帶回具有認(rèn)知控制功能已得到研究證實(shí)，在大量強(qiáng)化學(xué)習(xí)、沖突監(jiān)測(cè)的研究中均發(fā)現(xiàn)了扣帶回參與神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)機(jī)制[19]。緣上回能夠延伸至扣帶回和尾狀核，與認(rèn)知功能水平密切相關(guān)。楔前葉位于大腦半球內(nèi)側(cè)，涉及視空間、情景記憶、信息處理、元認(rèn)識(shí)等多個(gè)認(rèn)知過(guò)程。

本研究結(jié)果提示高頻rTMS治療后能夠有效提升出血性腦卒中認(rèn)知功能障礙患者局部神經(jīng)元活性，改善認(rèn)知功能。大腦功能連接為各腦區(qū)在時(shí)間和空間上是恒定的，時(shí)間序列BOLD信號(hào)具有同步性，構(gòu)成具有生理功能的腦網(wǎng)絡(luò)[20]。本研究采用高頻rTMS刺激急性出血性腦卒中認(rèn)知功能障礙患者的左前額葉背外側(cè)區(qū)后患者的認(rèn)知功能得到明顯改善，可能機(jī)制為：額中回及下回、楔前葉、顳下回等區(qū)域與左前額葉背外側(cè)區(qū)的功能連接強(qiáng)度較對(duì)照組患者明顯提升，功能連接增強(qiáng)的腦區(qū)功能上表現(xiàn)出協(xié)同作用，能夠改善認(rèn)知網(wǎng)絡(luò)。視覺(jué)處理中具有重要作用的顳中回，其后部在正常腦組織中與額頂葉語(yǔ)言控制區(qū)密切連接，增強(qiáng)語(yǔ)言功能的執(zhí)行，在認(rèn)知功能康復(fù)中發(fā)揮重要作用[21]。在機(jī)體平衡功能和肌張力調(diào)節(jié)中發(fā)揮作用的小腦與前額葉邊緣系統(tǒng)密切相關(guān)，在高級(jí)認(rèn)知和情緒調(diào)節(jié)中起到相應(yīng)的作用[22]。