肌肉功能障礙在慢性阻塞性肺疾病肺康復(fù)中的治療價(jià)值

殷稚飛，周智君，秦義婷，程清，周林福

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是一種以不完全可逆性氣流受限為臨床特征的重大慢性疾病[1]。世界衛(wèi)生組織( World Health Organization，WHO)預(yù)計(jì)，2020年全球COPD病死率將躍升至第三位，帶來(lái)了沉重的經(jīng)濟(jì)和社會(huì)負(fù)擔(dān)。COPD常見(jiàn)進(jìn)行性肺過(guò)度膨脹，這不僅可引起呼吸肌功能下降和胸腹呼吸運(yùn)動(dòng)異常，而且可出現(xiàn)周圍肌肉功能障礙和肌肉萎縮，繼而運(yùn)動(dòng)耐力下降。這一系列病理生理形成惡性循環(huán)，嚴(yán)重影響COPD患者日?；顒?dòng)能力和生活質(zhì)量[2]。肺康復(fù)(pulmonary rehabilitation，PR)是基于患者評(píng)估和個(gè)體化治療并倡導(dǎo)多學(xué)科合作的綜合干預(yù)措施，包括但不局限于運(yùn)動(dòng)治療、教育、行為改變、心理和生理狀況改善等，旨在矯治COPD患者的心理和病理生理，提高長(zhǎng)期健康的行為習(xí)慣和生活質(zhì)量[3]。本文將就COPD患者肌肉功能障礙的特點(diǎn)、機(jī)制及其在COPD肺康復(fù)中的應(yīng)用價(jià)值做一綜述。

1 COPD肌肉功能障礙及其機(jī)制

1.1 呼吸肌功能障礙 COPD患者由于氣流受限和肺過(guò)度膨脹，膈肌位置下移且變平，肋骨上抬，肋間隙增寬，胸腔擴(kuò)張度減少，形成桶狀胸?；颊咄ǔＰ枰?jiǎng)訂T輔助呼吸肌，協(xié)助呼吸過(guò)程，氧耗量增加，誘發(fā)呼吸肌疲勞甚至呼吸衰竭。膈肌是主要的呼吸肌。COPD患者膈肌的結(jié)構(gòu)、代謝和收縮功能均發(fā)生改變，包括膈肌結(jié)構(gòu)適應(yīng)性改變、線粒體功能增強(qiáng)、神經(jīng)呼吸解耦等[4]。膈肌長(zhǎng)度縮短是一種適應(yīng)性改變，初期有助于恢復(fù)肌肉纖維到胸壁的最佳長(zhǎng)度-張力關(guān)系。膈肌位移減少緣于上述病理變化限制了膈肌的提升和擴(kuò)張能力，導(dǎo)致吸氣時(shí)下胸腔直徑減少。一般說(shuō)來(lái)，健康受試者用力呼吸時(shí)膈肌的平均位移為63 mm，而COPD患者的平均位移僅為23 mm，并與第1秒用力呼氣容積(Forced expiratory volume in one second，F(xiàn)EV1)的減少有關(guān)[5]。不同的膈肌纖維類型具有不同的代謝特點(diǎn)，其中Ⅰ型和Ⅱa型肌纖維的有氧酶活性較高。COPD患者膈肌需要更強(qiáng)的代謝能力和抗疲勞性，故Ⅰ型纖維比例增加，活性氧(Reactive oxygen species，ROS)過(guò)度產(chǎn)生[6]。COPD患者更加依賴輔助呼吸肌，尤其是呼吸負(fù)荷增加時(shí)，如運(yùn)動(dòng)或支氣管痙攣。因此，肌肉纖維向抗疲勞纖維轉(zhuǎn)變和神經(jīng)驅(qū)動(dòng)增強(qiáng)也存在于輔助呼吸肌[7]。另外，由于肺張力減弱、支氣管阻塞以及蛋白酶-抗蛋白酶失衡，患者可出現(xiàn)胸腹矛盾運(yùn)動(dòng)，即吸氣時(shí)胸廓運(yùn)動(dòng)向外、腹壁運(yùn)動(dòng)向內(nèi)，也會(huì)影響呼吸功能[8]。采用光電容積描記法動(dòng)態(tài)分析胸壁力學(xué)和胸腹呼吸運(yùn)動(dòng)，發(fā)現(xiàn)COPD患者在運(yùn)動(dòng)期間呼氣末胸腔容積、吸氣末腹腔容積和胸腔容積均有所增加，膈肌收縮對(duì)下胸腔擴(kuò)張的效果較差，呼吸功相應(yīng)增加[9]。

1.2 外周肌肉功能障礙 作為COPD的肺外效應(yīng)，外周骨骼肌功能可影響疾病嚴(yán)重程度、患者呼吸困難和運(yùn)動(dòng)耐力，成為肺康復(fù)潛在的治療靶點(diǎn)。更多的證據(jù)傾向認(rèn)為，外周肌肉功能下降的機(jī)制是呼吸困難時(shí)繼發(fā)廢用性肌萎縮和營(yíng)養(yǎng)不良，而非COPD全身表現(xiàn)(如炎癥導(dǎo)致周圍肌肉功能障礙)，但目前該觀點(diǎn)尚存在爭(zhēng)議[10]。

1.2.1 下肢骨骼肌功能障礙 運(yùn)動(dòng)不耐受，特別是步行能力下降，乃是COPD患者的主要表現(xiàn)。其中，股四頭肌力量是衡量運(yùn)動(dòng)耐力的決定性因素。多種證據(jù)強(qiáng)調(diào)，廢用性肌萎縮在下肢肌肉功能障礙中起中心作用[11]。急性加重期COPD(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease, AECOPD)患者的運(yùn)動(dòng)水平在急性加重期和1個(gè)月后均顯著降低，股四頭肌萎縮最突出，且股四頭肌力量與第二年再入院風(fēng)險(xiǎn)降低呈正相關(guān)[12]。尤其伴有大腦皮層損傷的COPD患者，伸膝肌的肌力和控制力受損，而且股四頭肌無(wú)力患者皮質(zhì)脊髓和脊髓的興奮性下降?；蛟S，皮質(zhì)興奮性降低和運(yùn)動(dòng)皮層自發(fā)激活缺陷，是導(dǎo)致COPD肌肉無(wú)力最可能的皮層機(jī)制[13]。

1.2.2 上肢骨骼肌功能障礙 上肢肌群功能與COPD相關(guān)性尚有爭(zhēng)議。有研究認(rèn)為，上肢肌肉力量幾乎不受COPD疾病進(jìn)展所影響，故上肢肌群力量訓(xùn)練不是肺康復(fù)的重點(diǎn)：對(duì)194例COPD患者隨訪7年，發(fā)現(xiàn)隨著時(shí)間的推移，患者握力顯著降低，但握力下降、每日步數(shù)減少與COPD評(píng)估測(cè)試(COPD Assessment Test，CAT)得分增加之間相互獨(dú)立，而且握力下降與FEV1%預(yù)計(jì)值之間無(wú)關(guān)聯(lián)[14]。相反，另有研究認(rèn)為COPD患者上肢握力與FEV1%預(yù)計(jì)值相關(guān)，特別是COPD全球倡議(global initiative for chronic obstructive lung disease，GOLD)3～4級(jí)(重度和極重度)患者握力顯著降低[15]。一項(xiàng)對(duì)1582名COPD患者握力與肺功能循環(huán)生物標(biāo)志物的相關(guān)性分析顯示，血清總唾液酸(Total sialic acid，TSA)和俱樂(lè)部細(xì)胞蛋白16(Club Cell Protein 16，CC16)是晚期COPD患者握力和FEV1%預(yù)計(jì)值的主要預(yù)測(cè)因子，女性握力與FEV1%預(yù)計(jì)值相關(guān)性更著，健康指數(shù)量表(EuroQol five dimensions questionnaire，EQ-5D)異常者COPD加重、握力下降，彰顯肺功能循環(huán)生物標(biāo)志物表達(dá)與患者肺活量和上肢肌肉功能下降有關(guān)[16]。

1.2.3 肌少癥 越來(lái)越多的研究揭示肌少癥和COPD相關(guān)，其產(chǎn)生機(jī)制主要包括慢性炎癥、氧化應(yīng)激、缺乏活動(dòng)、低氧血癥、激素異常、蛋白質(zhì)和維生素D等營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)缺乏以及使用全身糖皮質(zhì)激素[17]。隨著COPD病情加重，體重指數(shù)和相對(duì)骨骼肌質(zhì)量指數(shù)均下降，患者活動(dòng)量減少，最終不能有效地利用氧氣，運(yùn)動(dòng)耐力進(jìn)一步退化，從而形成惡性循環(huán)。研究顯示，肌少癥的發(fā)生并不是直接由肌肉質(zhì)量或氣流阻塞造成，而是由于上述原因?qū)е铝遂o息氧飽和度降低、運(yùn)動(dòng)減少和認(rèn)知能力受損，以及此類患者存在特異性氨基酸代謝紊亂[18]。

2 肺康復(fù)治療COPD肌肉功能障礙的策略

根據(jù)急性加重史和癥狀，將COPD患者分為A組(低風(fēng)險(xiǎn)、少癥狀)、B組(低風(fēng)險(xiǎn)、多癥狀)、C組(高風(fēng)險(xiǎn)、少癥狀)和D組(高風(fēng)險(xiǎn)、多癥狀)。2019年版GOLD推薦，肺康復(fù)可使B組、C組和D組COPD患者臨床獲益[19]。肺康復(fù)是一系列綜合性干預(yù)措施，基本內(nèi)容包括病情評(píng)估、運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練、呼吸肌訓(xùn)練、外周肌肉訓(xùn)練、氧療、營(yíng)養(yǎng)治療和社會(huì)心理支持等[20]。盡管近年涌現(xiàn)了多種新型訓(xùn)練方式，但仍以運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練、呼吸肌訓(xùn)練、外周肌肉訓(xùn)練為肺康復(fù)的核心組成。不過(guò)，肺康復(fù)的最佳時(shí)間、強(qiáng)度和運(yùn)動(dòng)方式等亟待統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)[21]。

2.1 運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練 運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可部分恢復(fù)COPD患者肌肉力量，提高運(yùn)動(dòng)耐力。有研究納入327例COPD患者，其中30%的患者合并肺動(dòng)脈高壓?；颊呓邮苡尚乇谏煺?、呼吸控制練習(xí)和自行車/跑步機(jī)組成的個(gè)體化肺康復(fù)方案，每天2～3次，每次20～30 min，共4周。結(jié)果顯示，患者的6分鐘步行距離(6-minute walking distance, 6MWD)顯著提高，與BODE指數(shù)、呼吸困難評(píng)分和CAT評(píng)分的變化最相關(guān)，與吸氣肺活量增加呈中等相關(guān)；吸氣肺活量變化與握力和胸部擴(kuò)張相關(guān)[22]。因此，COPD肺康復(fù)綜合評(píng)估需考慮胸部力學(xué)、呼吸肌和外周肌群功能。此外，要考慮到低氧血癥的存在。據(jù)報(bào)道，COPD低氧血癥患者運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可提高運(yùn)動(dòng)耐力。然而，患者骨骼肌檸檬酸合成酶和乳酸脫氫酶的活性無(wú)顯著下降，肌肉纖維橫截面積和毛細(xì)血管纖維比也無(wú)顯著增加，外周血Akt(Ser473)、GSK-3β(Ser9)和p70S6k(Thr389)磷酸化水平則顯著降低。這說(shuō)明就代謝、組織學(xué)和肌肉反應(yīng)分子標(biāo)志物而言，運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練對(duì)COPD低氧血癥患者的臨床獲益有限，而且低氧血癥在COPD患者骨骼肌適應(yīng)性反應(yīng)中起著一定的作用，故而有必要運(yùn)動(dòng)中吸氧[23]。

2.2 呼吸肌牽伸技術(shù) COPD患者由于膈肌上抬幅度縮小，腹肌肌力減弱，輔助呼吸肌群(如胸鎖乳突肌、斜角肌)張力增高，易導(dǎo)致胸廓運(yùn)動(dòng)失調(diào)，呼吸困難程度加重，運(yùn)動(dòng)耐力下降。呼吸肌的手法牽伸術(shù)或可有助于改變COPD的呼吸力學(xué)，增加胸廓順應(yīng)性和膈肌位移，間接提高肺功能和運(yùn)動(dòng)耐力。業(yè)已證實(shí)，24次膈肌牽伸可顯著改善COPD患者胸廓順應(yīng)性、6MWD，使呼吸困難減輕，且獲得相同肺容積所需的膈肌收縮減少，這與呼吸肌功能增強(qiáng)和胸腹運(yùn)動(dòng)學(xué)有關(guān)[24]。對(duì)于輕中度COPD患者，膈肌牽伸術(shù)和膈肌松解術(shù)均可有效增加膈肌位移[25]。膈肌超聲顯示，雙側(cè)膈肌在鎖骨中線和腋中線的位移皆較治療前顯著改善。究其原因，可能是膈肌牽伸可激活肌梭，刺激本體感受器，增加附著纖維彈性和胸廓順應(yīng)性，導(dǎo)致膈肌張力增加；膈肌松解可增強(qiáng)膈肌收縮和松弛能力，在胸腹部之間建立更大的壓力梯度差。另一方面，COPD肺過(guò)度膨脹降低了膈肌活動(dòng)能力，導(dǎo)致輔助呼吸肌(如斜角肌、胸鎖乳突肌、上斜方肌和胸肌)參與協(xié)助呼吸。這些輔助呼吸肌群在吸氣時(shí)促進(jìn)胸腔上部活動(dòng)，使呼吸變淺，呼吸頻率和每分鐘通氣量增加。通過(guò)肌肉牽伸，可以增加組織延展性和肌肉纖維收縮性，減少膈肌的動(dòng)力學(xué)缺陷。有研究評(píng)估了輔助呼吸肌牽伸對(duì)COPD患者胸廓運(yùn)動(dòng)和體表肌電的即刻影響[26]。結(jié)果顯示，牽伸一次即可增加肺潮氣量，降低呼氣末和吸氣末肺容積；患者呼吸頻率和每分鐘通氣量降低，呼氣時(shí)間延長(zhǎng)；胸鎖乳突肌和上斜方肌的體表肌電活動(dòng)即刻降低。該研究支持使用輔助呼吸肌群牽伸來(lái)改善COPD患者的胸廓順應(yīng)性，對(duì)改善胸壁力學(xué)、肌電圖和呼吸功能具有積極的作用。然而，關(guān)于輔助呼吸肌群牽伸術(shù)的有效性，存在研究方法的質(zhì)量不高，缺乏準(zhǔn)確的測(cè)量工具，文獻(xiàn)報(bào)道的一致性有所降低。

2.3 神經(jīng)肌肉電刺激技術(shù) COPD合并慢性低氧血癥、高碳酸血癥可導(dǎo)致骨骼肌萎縮。值得一提的是，AECOPD患者即使在靜息狀態(tài)下，也存在嚴(yán)重呼吸困難或運(yùn)動(dòng)不耐受[27]。神經(jīng)肌肉電刺激(neuromuscular electrical stimulation，NMES)通過(guò)刺激肌肉，對(duì)特定肌肉(如股四頭肌)進(jìn)行被動(dòng)訓(xùn)練。主要優(yōu)點(diǎn)在于不增加呼吸困難，患者可居家治療，且效果等同于居家耐力訓(xùn)練。NMES是改善中重度COPD患者股四頭肌力量和運(yùn)動(dòng)耐力的有效手段[28]。NMES對(duì)骨骼肌的治療機(jī)制，可能與經(jīng)MicroRNA-486/PTEN/FoxO1通路調(diào)控肌肉蛋白質(zhì)合成和降解有關(guān)。大鼠實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，NMES可通過(guò)該通路抑制慢性低氧血癥所致的腓腸肌萎縮[29]。輕、中度AECOPD患者給予股四頭肌神經(jīng)肌肉電刺激術(shù)治療，每天2次，每周5d，共8周，并設(shè)立高頻75 Hz和低頻15 Hz進(jìn)行療效比較。其中，75 Hz更有利于提高患者股四頭肌肌力和6MWD[30]。這證明輕、中度AECOPD患者接受NMES治療能夠減少下肢肌肉功能障礙。然而，與肺康復(fù)組比較，重度和極重度COPD患者單純接受NMES治療(35 Hz，30 min，每周5次，共8周)，卻不能顯著改善6MWD，提示NMES需要與其他肺康復(fù)方案聯(lián)合實(shí)施才能提高COPD患者的運(yùn)動(dòng)耐力[31]。于是，對(duì)重度穩(wěn)定期COPD患者行肺康復(fù)聯(lián)合NMES治療(每周2h，共8周)，干預(yù)方案包括熱身訓(xùn)練(如放松練習(xí)、縮唇呼吸和呼吸控制訓(xùn)練等)10 min、50 Hz股四頭肌NMES治療45 min和放松練習(xí)5 min，并于NMES治療時(shí)進(jìn)行肌肉有氧運(yùn)動(dòng)。在聯(lián)合治療后，患者6MWD、5次坐站試驗(yàn)、心率、呼吸頻率、改良Borg量表、肌肉疲勞視覺(jué)模擬評(píng)分、日常生活能力等指標(biāo)均顯著改善[32]。這印證聯(lián)合呼吸控制訓(xùn)練、有氧運(yùn)動(dòng)和NMES有助于提高穩(wěn)定期COPD患者的心肺功能。

2.4 全身振動(dòng)訓(xùn)練 全身振動(dòng)訓(xùn)練(whole-body vibrating training，WBVT)是借助于專門的振動(dòng)臺(tái)，通過(guò)機(jī)械振動(dòng)和外在抗阻負(fù)荷刺激機(jī)體，引起肌肉振蕩和神經(jīng)系統(tǒng)適應(yīng)，從而改善肌肉功能的訓(xùn)練方法[33]。與NMES類似，WBVT強(qiáng)度與呼吸困難嚴(yán)重程度無(wú)關(guān)，可降低患者在訓(xùn)練期間出現(xiàn)急性呼吸困難或低氧血癥的風(fēng)險(xiǎn)。WBVT可用于不同嚴(yán)重程度COPD患者的訓(xùn)練，即使重度患者亦適用。COPD患者使用的振動(dòng)頻率多為20～35 Hz，因?yàn)樵擃l率對(duì)下肢肌肉的神經(jīng)肌肉活動(dòng)刺激作用最大。有人對(duì)比研究了35 Hz、25 Hz和無(wú)振動(dòng)三種WBVT對(duì)COPD患者代謝和通氣功能的影響[34]。結(jié)果顯示，無(wú)振動(dòng)組最大攝氧量(VO2)/心率較35 Hz低10.7%，但35 Hz和25 Hz兩組之間無(wú)顯著差異；與35 Hz組相比，25 Hz組VO2少9.43%，無(wú)振動(dòng)組則少13.9%；同時(shí)，無(wú)振動(dòng)組平均呼氣容積比35 Hz組低9.43%。這證實(shí)WBVT可提高COPD患者的代謝和呼吸反應(yīng)，其中35 Hz給患者提供了更佳的心肺適應(yīng)性。對(duì)中度穩(wěn)定期COPD患者進(jìn)行WBVT(在振動(dòng)平臺(tái)上靜態(tài)蹲坐，每周3d，共12周)，并檢測(cè)患者血漿IL-6、IL-8、IFN-γ、TNF-α受體、氧化/抗氧化標(biāo)志物水平，以及白細(xì)胞計(jì)數(shù)、6MWD、最大攝氧量、握力、生活質(zhì)量、起立-行走試驗(yàn)[35]?；颊呓邮躓BVT后，6MWD、最大攝氧量和握力顯著增加，而血漿炎癥生物標(biāo)志物和白細(xì)胞計(jì)數(shù)均無(wú)顯著性差異。這說(shuō)明WBVT改善患者運(yùn)動(dòng)功能指標(biāo)與生物標(biāo)志物無(wú)關(guān)聯(lián)?？赡艿臋C(jī)制是，WBVT產(chǎn)生的強(qiáng)直振動(dòng)刺激高爾基肌腱器官，使其電信號(hào)釋放增加，既促進(jìn)肌力增強(qiáng)，又促進(jìn)機(jī)體外周血循環(huán)[36]。對(duì)10例重度COPD患者進(jìn)行WBVT，按照隨機(jī)順序連續(xù)進(jìn)行6次反復(fù)蹲下運(yùn)動(dòng)，每次1、2或3 min。有趣的是，深蹲運(yùn)動(dòng)聯(lián)合WBVT 3 min后的攝氧量從339±40 mL·min-1猛增到1060±160 mL·min-1，而不聯(lián)合WBVT組僅增至988±124 mL·min-1；然而，在氧飽和度、心率和呼吸困難Borg量表等指標(biāo)方面，不管深蹲運(yùn)動(dòng)是否聯(lián)合WBVT，組間并無(wú)顯著差異[37]。不過(guò)，鑒于WBVT周期短，雖然重度COPD患者的呼吸功能未見(jiàn)顯著提高，但確實(shí)是一種安全可行的運(yùn)動(dòng)方式。

2.5 吸氣肌訓(xùn)練 最大吸氣壓(maximal inspiratory pressure，Pimax)低的COPD患者運(yùn)動(dòng)時(shí)會(huì)出現(xiàn)較大的呼吸不適或呼吸困難。吸氣肌訓(xùn)練(inspiratory muscle training，IMT)可提高呼吸肌的肌力和耐力，使用閾值裝置有助于改善患者吸氣肌肌力、運(yùn)動(dòng)耐力和生活質(zhì)量[38]?？刂菩晕鼩饧∮?xùn)練中重度COPD患者8周，然后評(píng)估其對(duì)恒速循環(huán)運(yùn)動(dòng)期間呼吸肌功能、呼吸困難、呼吸力學(xué)和膈肌肌電的影響[39]。與對(duì)照組相比，吸氣肌訓(xùn)練后吸氣肌肌力和耐力均增加，單獨(dú)提高了最大吸氣壓，這與勞力性呼吸困難和運(yùn)動(dòng)耐力時(shí)間的改善有關(guān)；吸氣肌訓(xùn)練后膈肌肌電相對(duì)其峰值的表達(dá)降低，呼吸困難緩解，而通氣量、潮氣量吸氣壓、呼吸模式或運(yùn)動(dòng)時(shí)肺容積均無(wú)顯著變化。然而，在肺康復(fù)過(guò)程中，由于吸氣肌訓(xùn)練緩解COPD患者呼吸功能障礙的結(jié)果并非一致，故目前尚不建議將其作為肺康復(fù)的常規(guī)治療手段[40]。

3 總結(jié)

迄今，COPD是全球唯一一個(gè)死亡率呈上升趨勢(shì)的重大慢性疾病[41]。肌肉功能障礙是導(dǎo)致COPD患者勞力性呼吸困難和生活質(zhì)量下降的重要瓶頸問(wèn)題。深入剖析肌肉功能障礙發(fā)生發(fā)展的機(jī)制，是制定COPD肺康復(fù)治療方案的前提。肺康復(fù)是COPD管理的核心組成，其中運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練、呼吸肌訓(xùn)練、外周肌肉訓(xùn)練等有助于改善COPD患者肌肉功能障礙，提高運(yùn)動(dòng)耐力和生活質(zhì)量。然而，現(xiàn)有文獻(xiàn)報(bào)道的COPD肺康復(fù)治療方案存在較大差異，對(duì)療效判斷和疾病預(yù)后帶來(lái)諸多干擾，尚需更深入的研究加以證實(shí)。