善寧治療1例肝惡性腫瘤出現尿頻癥狀的作用分析及藥學監護*

朱文陟，馮 榮△，李錦文，張振偉，杜 藝，李東鋒

(1.博爾塔拉蒙古自治州人民醫院，新疆 博樂 833400；2.新疆醫科大學第一附屬醫院，新疆 烏魯木齊 830000)

醋酸奧曲肽(善寧)是瑞士諾華制藥生產的一種環八肽的醋酸鹽，藥理特性類似于生長抑素，抑制垂體釋放生長激素、胰高血糖素和胰島素的分泌[1]，與生長抑素一樣會抑制黃體生成素(LH)對釋放激素(GnRH)的反應，同時抑制血清素、胃泌素、血管活性腸肽、分泌素、胃動素、胰多肽的釋放[2]。在許多情況下，奧曲肽可以顯著降低肢端肥大癥患者的生長激素和(或)生長調節素C(IGF-1 )水平。該藥于1980年獲批上市，用于治療肢端肥大癥、類癌瘤及血管活性腸肽瘤等[3-4]。奧曲肽臨床試驗中最常見的藥品不良反應(ADR)，主要為胃腸道反應(腹瀉、腹痛、胃出血、惡心、脹氣)[5]，內分泌紊亂(高血糖、低血糖、甲狀腺功能異常)、膽結石、頭痛、便秘等[6]。但是，對于奧曲肽所引起的利尿作用目前缺少相關報道。本文報道在使用醋酸奧曲肽注射液后出現利尿癥狀(小便次數增多)的患者1例，旨在提高臨床藥師及醫務人員對此種ADR的認識并及時給予積極處理，做好臨床和藥學監護，減輕并降低由于此藥引起的ADR發生。

1 臨床資料

患者，女，67歲，體重48 kg，體表面積：1.41 m2，2020年4月28日因右上腹部疼痛15 d，肝占位性病變為主訴入住新疆醫科大學第一附屬醫院肝膽外科。入院時，患者右上腹持續性隱痛不適，疼痛放射至后背，與體位無關，近期體重減少3 kg，無其他特殊不適，體溫(T)：36.6 ℃、脈搏(P)：78次/分、呼吸(R)：18次/分。血壓(BP)：117/73 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，完善相關檢查無手術指征，故于2020年5月8日轉入腫瘤二科進行內科治療。2020年5月12日行“經皮肝穿刺活檢術”。病理：(肝)神經內分泌瘤，G2期，免疫組織化學：AE1/AE3(+)，CK7(-)，CK20(-)，CDX(-)，TTF-1(-)，NapsinA(-)，P63(-)，P40(-)，CK5/6(-)，CD56(-)，CgA(+)，Syn(+)，Ki-67(10%+)。于2020年5月16日開始使用醋酸奧曲肽注射液(善寧) 0.1 mg 每天3次肌內注射(使用期間未使用其他藥物)進行治療，用藥后患者出現小便次數增多，用藥后第2天(5月18日)小便次數明顯增多，每天17～20次。記錄患者每天液體出入量，見表1。患者5月19日出量4 510 mL，達到尿崩癥水平，故停藥，急查血氣、血常規、電解質、生化、凝血、血糖等，結果未見明顯異常，根據記分推算法(法國歸因系統)ADR關聯性評價(表2)，判斷可能為醋酸奧曲肽注射液引起的ADR，且停藥后患者小便次數恢復正常，3 d后患者尿路感染，主要為多重耐藥大腸埃希菌(微生物檢驗見表3)，給予抗感染治療后患者好轉。因患者不能耐受醋酸奧曲肽治療故給予患者蘋果酸舒尼替尼膠囊(每次37.5 mg，每天1次)帶藥出院，繼續抗腫瘤治療。

表1 患者每天液體出入量

表2 Naranjo′s ADR評估表(分)

表3 2020年5月21日患者(尿培養)微生物檢驗報告單

2 討 論

2.1作用分析 本例患者在使用醋酸奧曲肽注射液(保存符合規定)0.1 mg 每天3次皮下注射后(使用期間未使用其他藥物)，出現了明顯的尿頻癥狀，根據Naranjo′s評估量表法評分5分，很有可能相關。患者出現尿頻癥狀后，醫生未能找到原因故尋求藥學咨詢，經過分析和查閱相關文獻，臨床藥師對該藥品不良事件發生的原因分析總結如下：(1)醋酸奧曲肽注射液最初劑量每次為0.05 mg，每天1～2次，根據患者臨床反應和腫瘤分泌激素濃度(在類癌的情況下，根據5-羥吲哚乙酸的尿液排泄量)及耐受性，漸增至每次0.1～0.2 mg，每天3次[5,7]。該患者未經過初始治療直接使用0.1 mg，每天3次，推測出現利尿作用可能和使用方法不適有關。(2)醋酸奧曲肽注射液為Novartis Pharma Stein AG,Switzerland公司生產的注射液，根據乳酸3.4 mg、甘露醇45 mg、碳酸氫鈉調節pH值至(4.2±0.3)，注射用水加至1 mL[8]。甘露醇有利尿作用，一般成人用量1～2 g/kg，一般用20%溶液250 mL靜脈滴注，并調整劑量使尿量維持在每小時30～50 mL[9]。患者使用的醋酸奧曲肽注射液中含有甘露醇劑量很低，只有45 mg不足以產生利尿作用，故不考慮輔料導致的ADR。(3)根據醋酸奧曲肽的作用機制，醋酸奧曲肽為環八肽的醋酸鹽，為抑制垂體激素釋放藥[10]。垂體位于顱底蝶鞍的垂體窩內，可分為垂體前葉和垂體后葉，垂體前葉分泌嗜酸性細胞(生長激素、催乳素)和嗜堿性細胞(促性腺素、促甲狀腺素、腎上腺皮質激素)，垂體后葉中間部細胞分泌黑色素細胞刺激素，神經部不具有分泌功能，是激素儲存場所，主要儲存兩種激素即抗利尿激素(又稱加壓素)和催產素[11]。當神經沖動傳至神經末梢時，貯存的激素在鈣離子的參與下將抗利尿激素(ADH)與神經垂體激素載體蛋白(NP)同時釋放入血起到抗利尿作用[12-13]。醋酸奧曲肽主要抑制生長激素、胰高血糖素和胰島素的釋放，主要抑制部位在垂體前葉，但是不能排除其對垂體后葉的影響，患者使用醋酸奧曲肽后其垂體功能被抑制，垂體后葉神經部儲存的ADH與NP釋放入血途徑也可能被抑制，導致患者出現小便失控。其次患者血氣分析中2020年5月16日和2020年5月18日血鈣值分別為1.04 mmol/L(↓)、0.91 mmol/L(↓)，均低于正常值(1.15～1.29 mmol/L)，ADH的釋放需要Ca2+的參與，但患者血鈣水平偏低，故可能導致神經部ADH釋放不足，最終導致患者出現利尿作用。(4)醋酸奧曲肽除抑制生長激素的釋放，同時還會抑制胰高血糖素和胰島素的釋放，可能導致低血糖或高血糖，且高血糖不良反應較常見，發生率高于低血糖。相關文獻報道在使用醋酸奧曲肽治療肢端肥大癥患者中，約2%的患者發生低血糖，約15%的患者發生高血糖，在治療癌癥患者中，接受醋酸奧曲肽治療的患者中，低血糖發生率為4%，高血糖發生率為27%[14]。當腎功能正常的人體血糖超過腎糖閾(8.89～10.0 mmol/L)，經腎小球濾出的葡萄糖不能完全被腎小管重吸收，形成滲透性利尿，血糖越高，尿量越多，24 h尿量可達5 000～10 000 mL。該病例為67歲腎功能正常的肝癌患者，監測患者血糖5.70 mmol/L(2020年5月16日血氣分析值)、8.90 mmol/L(↑)(2020年5月18日血氣分析值)、4.45 mmol/L(2020年5月19日第1次血氣分析值)和5.38 mmol/L(2020年5月19日第2次血氣分析值)，患者在用藥后第2天出現利尿，當天的血氣分析中血糖為8.90 mmol/L(稍高)，但未超過腎糖閾，但考慮該結果具有局限性。相關報道血氣分析中的血糖值略高于靜脈血中的血糖值，其次血糖未能實時監控，患者僅有一次血氣分析中血糖值稍高，可以排除高血糖導致的滲透性利尿作用。(5)對于出現尿頻、尿急、尿痛的患者，考慮尿路感染的可能[15]。本例患者是老年女性，為尿路感染易發人群，其次根據美版說明書，有1%～4%出現尿路感染，且患者2020年5月21日尿培養(5月21日送檢尿液標本)示：大腸埃希菌(多重耐藥)感染(接種10 μL培養后，菌量為大于105cfu/mL)，從尿培養檢測結果推測可能與尿路感染有關，雖然患者2020年5月18日尿常規正常(表4)，患者出現小便次數增多時間為2020年5月18日，從時間上推測患者尿頻癥狀前可能就存在輕度尿路感染。因為患者尿頻期間未監測血常規，只在4月29日、5月14日及5月16日測過血常規(正常)故不能明確診斷為尿路感染，只能推測為尿路感染臨床表現可能性大，但是證據不足。

表4 2020年5月18、21日患者尿液分析及尿沉渣結果

2.2醋酸奧曲肽注射液治療肝癌的藥學監護 患者在用藥第2天出現利尿作用，藥品說明書中未記錄關于利尿的不良反應，查閱相關文獻也鮮見報道，故醫生尋求藥師幫助，藥師對此次藥品不良事件進行了全面評估和分析，最終考慮為該藥物作用機制導致的不良反應可能性大，為新發ADR并迅速上報。做好該藥物合理使用的普及工作，防止再次發生類似事件，并持續關注該藥物在肝癌中的應用，建議后期使用該藥物進行藥學監護，保障臨床安全合理使用，具體內容如下：(1)醋酸奧曲肽注射液(善寧)只能皮下注射，最初劑量每次0.05 mg，每天1～2次，根據患者臨床反應和腫瘤分泌激素濃度(在類癌的情況下，根據5-羥吲哚乙酸的尿液排泄量)及耐受性，漸增至每次0.1～0.2 mg，每天3次，應嚴格執行。(2)患者患肝癌、肝功能不全，故應該適當調整給藥劑量，根據初始給藥劑量調整，并根據治療情況，探索適合患者的常規劑量，不應該忽略肝功能不全對藥物代謝的影響。(3)患者為肝癌患者，在使用醋酸奧曲肽注射液之前應該評估患者一般狀態，美國國家綜合癌癥網絡和中國臨床腫瘤學會指南均對體力活動狀態(PS)評分大于或等于3分的患者建議進行支持治療，不建議化療。故應該在使用善寧前評估患者一般狀態，PS評分1～2分時才可以進行治療。(4)醋酸奧曲肽注射液在用于肝硬化治療中曾報道過出現血小板減少，故在使用前應監測血小板水平，正常范圍內才可使用醋酸奧曲肽注射液治療，如血小板水平過低，建議先糾正血小板水平后再進行醋酸奧曲肽注射液治療。(5)該藥物可出現注射局部反應(疼痛、燒灼感伴紅腫、硬結等)[16]，這些現象極少超過15 min，注射前使藥液達室溫，使用時防止液體外滲，則可減少局部不適。(6)醋酸奧曲肽會抑制促甲狀腺激素(TSH)的分泌，可能導致TSH降低、總T4降低和游離T4降低，故使用期間應定期監測甲狀腺功能，定期監測甲功五項(甲功七項)。(7)醋酸奧曲肽可能導致高血糖和低血糖，故在使用該藥物期間應動態監護血糖，尤其是糖尿病患者更要注意監護，防止高血糖或低血糖的發生。(8)可能出現胃腸道反應，包括食欲減退、惡心、嘔吐、痙攣性腹痛、脹氣、稀便、腹瀉及脂肪痢，在罕見的病例中，胃腸道反應可類似急性腸梗阻伴進行性嚴重上腹痛、腹部觸痛、肌緊張和腹脹，嚴重的可能導致胃出血[16-17]，在使用過程中應該關注胃腸道反應。(9)膽石癥是醋酸奧曲肽治療期間非常常見的ADR，可能伴發膽囊炎和膽管擴張，因此在使用前和治療期間每隔6～12個月進行膽囊超聲檢查。(10)對于個別患者發生肝功能失調，包括緩慢發生的高膽紅素血癥伴堿性磷酸酶、谷氨酰轉移酶和轉氨酶水平輕度增高，故在使用前和使用期間定期監測肝功能，如出現藥物性肝損應及時予保肝治療。(11)奧曲肽會改變部分患者的膳食脂肪吸收，導致維生素B12水平抑制，故在使用期間應該進行維生素B12水平監測。

綜上所述，患者使用醋酸奧曲肽注射液后出現的尿頻癥狀很有可能是醋酸奧曲肽注射液新發的ADR，目前尚缺乏相關報道。綜合分析此ADR主要和醋酸奧曲肽注射液作用機制有關，可能是醋酸奧曲肽抑制垂體后葉神經部儲存的ADH與NP釋放入血，導致患者出現尿頻癥狀。為保證減少后期臨床上ADR的發生，建議醫生在給患者使用醋酸奧曲肽注射液時應從起始劑量開始使用，并根據患者適應情況及5-羥吲哚乙酸的尿液排泄量逐漸將劑量增加到維持劑量，否則容易出現ADR。首先，該患者為肝癌患者，使用該藥物時應根據肌酐清除率調整給藥劑量。其次，該患者在出現小便次數增多后應立即停藥，雖然患者排尿量達到尿崩癥水平可以耐受，但是后期患者出現了尿路感染。故如果在使用藥品后出現了新發的ADR應立即停止使用藥物，并做好相關監護。最后該藥品說明書明確在使用過程中易發生高血糖/低血糖反應及甲狀腺功能異常，故在使用過程中應該常規監測血糖和甲狀腺功能。但是臨床工作中，醫生工作繁忙，可能會忽略ADR發生，忽視藥學監護的重要性，而臨床藥師可以借助藥學監護協助醫生更好地為患者提供全面、安全的治療服務，提高醫療水平，作為臨床藥師應該加強和臨床醫生的交流，積極參與臨床工作，協助醫生了解藥品作用機制、使用方法、用藥注意事項及可能存在的ADR，做好藥學監護，及時發現ADR，幫助醫生做好臨床決策，安全有效使用藥物。