卡巴匹林鈣合成工藝研究

馬寧寧，劉曉蓮

（河北冀衡藥業(yè)股份有限公司，河北 衡水 053400）

0 引 言

卡巴匹林鈣為阿司匹林鈣與尿素的絡(luò)合物，代謝特點(diǎn)和藥理作用與阿司匹林相同，具有解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎及抑制血小板聚集作用。卡巴匹林鈣是國(guó)際上唯一批準(zhǔn)可用于豬、雞、牛、兔等所有食品動(dòng)物的解熱鎮(zhèn)痛藥，已載入歐洲藥典。該獸藥具有水溶性好的特點(diǎn)，即可飲水又可拌料使用；該獸藥使用后在動(dòng)物體內(nèi)無(wú)殘留，因此無(wú)需休藥期。

目前，現(xiàn)有工藝主要以氨氣或氨水與阿司匹林、硝酸鈣反應(yīng)合成卡巴匹林鈣，具有環(huán)境不友好、生產(chǎn)控制難等一系列缺點(diǎn)，且存在一定的安全隱患。本文章用乙醇胺代替氨水或氨氣，環(huán)保友好，通過(guò)實(shí)驗(yàn)，篩選出最佳工藝條件。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 反應(yīng)方程式

1.2 實(shí)驗(yàn)儀器與藥品

1.2.1 儀 器

高效液相色譜U3000-2，賽默飛世爾科技（中國(guó)） 有限公司。

集熱式恒溫加熱磁力攪拌器，鞏義市科瑞儀器有限公司。

1.2.2 試 劑

阿司匹林，天津市大茂化學(xué)試劑廠。

硝酸鈣，天津市大茂化學(xué)試劑廠。

尿素，天津市大茂化學(xué)試劑廠。

乙醇胺，天津市大茂化學(xué)試劑廠。

乙醇，天津奧普生化工有限公司。

以上試劑均為分析純。

1.3 實(shí)驗(yàn)步驟

將阿司匹林100 g、硝酸鈣60 g、尿素22 g 加入500 mL 乙醇溶劑中，30 ℃完全溶解，后降溫至0~4 ℃，緩慢滴加乙醇胺35 g，控制溫度為4~7℃，pH 調(diào)節(jié)為7.5，后將反應(yīng)液升溫至30~35 ℃，反應(yīng)2 ~ 2.5 h，再降溫至0 ~ 4 ℃，養(yǎng)晶2 h，抽濾，洗滌，在45 ℃真空干燥箱干燥4 h，制得卡巴匹林鈣122 g。收率96.6%，純度98.7%。

2 結(jié)果與討論

2.1 影響反應(yīng)的因素

經(jīng)過(guò)多次實(shí)驗(yàn)與比較，對(duì)該方法中反應(yīng)溫度、反應(yīng)時(shí)間、反應(yīng)pH 對(duì)目標(biāo)產(chǎn)物的收率進(jìn)行了分析和討論。

2.1.1 反應(yīng)溫度的影響

通過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，滴加乙醇胺時(shí)，溫度控制在4~7 ℃較為合適，當(dāng)阿司匹林鈣與尿素發(fā)生螯合反應(yīng)時(shí)，反應(yīng)溫度在30~35 ℃較為合適，溫度升高，卡巴匹林鈣易水解，雜質(zhì)水楊酸升高，溫度降低，卡巴匹林鈣收率低。

隨反應(yīng)溫度，反應(yīng)溫度對(duì)收率的影響見表1。

表1 反應(yīng)溫度對(duì)收率的影響Table 1 Effect of reaction temperature on yield

2.1.2 反應(yīng)時(shí)間的影響

反應(yīng)時(shí)間較短時(shí)，反應(yīng)不完全，產(chǎn)品收率及原料轉(zhuǎn)化率低，適當(dāng)延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間，可提高收率，反應(yīng)時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，會(huì)使雜質(zhì)含量增多，反而降低收率。從降低反應(yīng)成本分析，適宜的反應(yīng)時(shí)間為2 h。反應(yīng)時(shí)間對(duì)產(chǎn)品收率的影響.

反應(yīng)時(shí)間對(duì)收率的影響見表2。

表2 反應(yīng)時(shí)間對(duì)收率的影響Table 2 Effect of reaction time on yield

2.1.3 反應(yīng)pH 的影響

滴加乙醇胺時(shí)，pH 控制在7.5 較為合適，pH偏小，阿司匹林與乙醇胺反應(yīng)不完全，pH 偏大，堿性過(guò)量，卡巴匹林鈣水解，水楊酸含量升高，產(chǎn)品純度降低。

隨反應(yīng)pH，反應(yīng)pH 對(duì)收率的影響見表3。

表3 反應(yīng)pH 對(duì)收率的影響Table 3 Effect of reaction pH on yield

2.2 產(chǎn)品性質(zhì)表征

2.2.1 產(chǎn)品含量測(cè)定

取少量產(chǎn)品進(jìn)行含量滴定，結(jié)果為98.6%。（卡巴匹林鈣質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)為≥98%）。

2.2.2 產(chǎn)品鈣含量測(cè)定

取少量產(chǎn)品進(jìn)行鈣含量滴定，結(jié)果為8.7%。（卡巴匹林鈣鈣含量標(biāo)準(zhǔn)為8.0%~8.9%）。

2.2.3 產(chǎn)品尿素含量測(cè)定

采用分光光度計(jì)法對(duì)產(chǎn)品尿素含量進(jìn)行測(cè)定，結(jié)果為13.0%。 （卡巴匹林鈣尿素含量標(biāo)準(zhǔn)為12.9%~13.3%）。

2.2.4 產(chǎn)品高效液相色譜測(cè)定

色譜條件：

檢測(cè)器：240 nm

色譜柱：4.0*25c*5 um（C18）

柱溫：40 ℃

流速：1.8 mL/min

進(jìn)樣體積：10 ul

流動(dòng)相：磷酸- 乙腈- 水（0.5∶40∶60），產(chǎn)品高效液相色譜圖如圖1 所示。

圖1 產(chǎn)品高效液相色譜圖Fig.1 HPLC spectrum of product

3 結(jié) 語(yǔ)

以阿司匹林、硝酸鈣、尿素和乙醇胺為原料，以乙醇為溶劑，合成卡巴匹林鈣。研究了反應(yīng)溫度、反應(yīng)時(shí)間、反應(yīng)pH 等不同反應(yīng)條件對(duì)收率的影響，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，反應(yīng)溫度為30~35 ℃，反應(yīng)時(shí)間為2 h，反應(yīng)pH 為7.5，卡巴匹林鈣的收率為96.6%，純度可達(dá)98.7%。

產(chǎn)品含量、鈣含量、尿素含量經(jīng)測(cè)定合格，高校液相檢測(cè)，純度為98.7%，符合獸藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。說(shuō)明采用乙醇胺代替氨水或氨氣，工藝可行。