某三級中醫醫院細菌耐藥與抗菌藥物使用情況相關性分析

辛 冉， 高 翔， 安海英， 辛廣勤， 戴偉利， 宮晶書

（1. 首都醫科大學附屬北京中醫醫院，北京 100010；2. 德州學院，山東 德州 253023）

自青霉素被發現以來，各類抗菌藥物在現代醫療中發揮著不可替代的作用，從治療各種感染性疾病到預防手術切口感染，臨床使用范圍越來越廣。與此同時，抗菌藥物使用量越大，病原菌就越有機會在與抗菌藥物的博弈中獲得耐藥性，曾經可以輕易治療的感染性疾病正在變得越來越難以治愈，患者病死率升高，個人與社會的醫療衛生負擔日益增加。據報道，美國每年有280萬例感染病例和3.5萬例死亡病例可歸因于細菌耐藥，造成約20億美元的醫療損失和約35億美元的勞動力損失[1]。

國際上有多個細菌耐藥監測項目在監測細菌耐藥發生和藥物敏感性的同時，還監測抗菌藥物使用對細菌耐藥發展趨勢的影響，如Surveillance of Antimicrobial Use and Antimicrobial Resistance in ICUs（SARI）[2]、重癥監護細菌耐藥流行病學研究項目（the Intensive Care Antimicrobial Resistance Epidemiology Project，ICARE）[3]、亞特蘭大項目（Alexander Project）[4]、美羅培南藥物敏感性試驗信息采集項目（the Meropenem Yearly Susceptibility Test Information Collection，MYSTIC）[5]。我國也有一些針對細菌與抗菌藥物使用量的相關性分析[6-7]。本研究以某三級中醫醫院的細菌耐藥水平與抗菌藥物使用情況為基礎，探討二者的相關性，預測細菌耐藥變化趨勢，以期指導臨床醫生采取適宜的經驗性治療方案。

1 材料和方法

1.1 菌株來源和抗菌藥物使用數據資料

收集2013—2020年首都醫科大學附屬北京中醫醫院臨床送檢樣本，包括采集自患者非無菌部位和無菌部位的所有樣本。同一患者同一樣本來源選取初次分離株。收集2013—2020年所有住院患者的抗菌藥物使用數據，排除皮膚、眼科等外用抗菌制劑。

1.2 方法

按照第4版《全國臨床檢驗操作規程》要求進行細菌的分離培養。細菌鑒定采用法國生物梅里埃公司VITEK 2 Compact自動化鑒定藥敏儀及配套鑒定卡，參照美國臨床實驗室標準化協會制定的《抗菌藥物敏感性試驗操作標準（2015年版）》判定藥物敏感性試驗結果。質控菌株大腸埃希菌（ATCC 25922）、銅綠假單胞菌（ATCC 27853）、金黃色葡萄球菌（ATCC 29213）由我國國家衛生健康委臨床檢驗中心提供。

1.3 指標釋義

多重耐藥菌（multiple drug resistant organism，MDRO）檢出率指一定時間內某種MDRO檢出菌株數占同期該病原體檢出菌株總數的比例。根據世界衛生組織推薦的用藥頻度分析單位——抗菌藥物限定日劑量（defined daily dose，DDD）和《衛生部抗菌藥物臨床應用監測網藥品字典及DDD值》、《新編藥物學》確定抗菌藥物的DDD值。 抗菌藥物用藥頻度（DDDs）=某藥物的年消耗量÷該藥的DDD值，DDDs越大，表明該藥使用頻率越高。

1.4 統計學方法

采用SAS 9.3軟件進行統計分析。不同年份MDRO的檢出率比較采用χ2檢驗和Cochran-Armitage趨勢檢驗。MDRO的檢出率與抗菌藥物DDDs的相關性采用Pearson相關性分析或Spearman相關分析。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2013—2020年常見MDRO檢出率比較

5 種常見M D R O 不同年份的檢出率差異均有統計學意義，C R E 的檢出率呈上升趨勢（Z＞0），MRSA、耐萬古霉素腸球菌（vancomycin-resistantEnterococcus，VRE）、產ESBL細菌的檢出率呈下降趨勢（Z≤0）。

2013—2016年檢出率居前3位的MDRO均為多重耐藥鮑曼不動桿菌（multi-drug resistantAcinetobacter baumannii，MDR-AB）、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（methicillin-resistantStaphylococcus aureus，MRSA）、產超廣譜β-內酰胺酶（extended-spectrum beta-lactamase，ESBL）細菌；2017年耐碳青霉烯類腸桿菌科細菌（carbapenem-resistantEnterobacteriaceae，CRE）檢出率超過產ESBL細菌，居檢出率的第2位；2018—2020年，產ESBL細菌檢出率又超過CRE；2019、2020年，MDR-AB檢出率居首位。見表1。

表1 2013—2020年常見MDRO檢出率

2.2 2013—2020年抗菌藥物使用情況

醫院使用的抗菌藥物共11類，各年份不同類別抗菌藥物DDDs居前3位的均為喹諾酮類、β-內酰胺酶抑制劑和頭孢菌素類。見表2。

表2 2013—2020年各類抗菌藥物的DDDs

2.3 MDRO檢出率與抗菌藥物DDDs相關性分析

糖肽類、大環內脂類、青霉素類抗菌藥物DDDs與VRE檢出率呈正相關，碳青霉烯類抗菌藥物DDDs與CRE檢出率呈正相關。見表3。

表3 2013—2020年5種MDRO檢出率與抗菌藥物DDDs相關性分析

3 討論

本研究監測數據顯示，CRE檢出率總體呈上升趨勢，尤其是2 0 1 7 年，檢出率最高（19.51%），與全國細菌耐藥網監測數據一致[8]。2018—2020年，首都醫科大學附屬北京中醫醫院CRE檢出率較2017年有所下降，但仍然呈現緩慢上升趨勢。對比CHINET中國細菌耐藥監測網公布的2020年全國監測數據，2005—2018年我國肺炎克雷伯菌對亞胺培南和美洛培南的耐藥率上升幅度超過8倍，但2019和2020年持續下降[9]，首都醫科大學附屬北京中醫醫院CRE檢出符合全國腸桿菌對碳青霉烯類抗菌藥物耐藥的變遷情況。CRE常伴隨高致病率、高死亡率，臨床抗感染治療經常面臨無藥可用的局面，已經成為全球性的公共衛生問題[10]。2014年，美國國家醫療安全網絡數據顯示，49.5%的鮑曼不動桿菌、19.2%的銅綠假單胞菌、7.9%的肺炎克雷伯菌和0.6%的大腸埃希菌對碳青霉烯類抗菌藥物耐藥[11]。歐洲2015年銅綠假單胞菌對碳青霉烯類抗菌藥物的耐藥率為17.8%，肺炎克雷伯菌為8.1%，大腸埃希菌為0.1%[12]。本研究僅對CRE進行了監測，后續將監測鮑曼不動桿菌、銅綠假單胞菌對碳青霉烯類抗菌藥物的耐藥率。

2013—2020年，首都醫科大學附屬北京中醫醫院MRSA、ESBL、VRE檢出率總體呈下降趨勢。近幾年的全國監測數據表明，大腸桿菌對三代頭孢菌素的耐藥率呈顯著下降趨勢，與2014年相比下降了約8.0%，MRSA也呈緩慢下降的趨勢[8]。這可能與近年來醫療機構積極落實國家關于抗菌藥物臨床合理應用政策、加強醫院感染控制所取得的成效有關。隨著醫院內抗菌藥物應用的規范化管理，尤其是外科手術預防使用抗菌藥物的限制，頭孢菌素等廣譜抗菌藥物的不合理應用有所減少，降低了腸桿菌科細菌產生ESBL的風險因素。本研究結果與2019年全國細菌耐藥監測報告顯示的萬古霉素耐藥腸球菌檢出率較前有所下降[8]一致。

本研究結果顯示，CRE檢出率與碳青霉烯類抗菌藥物的DDDs呈正相關，表明使用碳青霉烯類抗菌藥物越多，CRE感染或定植越普遍，與既往的多項研究結果[13-14]一致。一項關于CRE流行情況的Meta分析對69項CRE感染或定植影響因素的研究進行匯總，發現碳青霉烯類抗菌藥物的使用是患者感染CRE的危險因素（比值比值為4.71，95%可信區間為3.54～6.26）[13]；有隊列研究發現，應用碳青霉烯類抗菌藥物（比值比值為2.54，95%可信區間為1.15～5.62）是CRE肛門定植的獨立危險因素[14]。

本研究發現，VRE檢出率與糖肽類抗菌藥物的DDDs呈正相關，首都醫科大學附屬北京中醫醫院2014年糖肽類抗菌藥物DDDs高達1 094.92，2015年為735.58，而后用量一直處于較為穩定的狀態。相應地，VRE的檢出率2014年為9.72%，后控制在5%以內。提示在全院范圍內合理使用抗菌藥物對MDRO的控制十分重要。

人群中MDRO的出現一方面歸咎于個體使用抗菌藥物的行為，另一方面與人群中其他個體的MDRO感染或定植狀態有關[15-16]。MDRO定植者越多，MDRO在人群中的傳播就越容易發生[17]，人群中其他個體的抗菌藥物使用行為會增加細菌產生耐藥性的風險[15]，因此僅評估個體的抗菌藥物使用情況可能會低估抗菌藥物對細菌耐藥性產生的影響[15]。采用人口學大數據會更適合進行此類相關性研究。

本研究未發現MDR-AB、產ESBL細菌與各類抗菌藥物使用量的相關性，考慮可能與其耐藥范圍有關。MDR-AB指對3類及以上抗菌藥物耐藥的鮑曼不動桿菌。產ESBL細菌通常對青霉素類、三代頭孢菌素及單環β-內酰胺類耐藥，而不像CRE和VRE對一類固定的抗菌藥物耐藥即可判定為耐藥。MDR-AB、產ESBL細菌對不同抗菌藥物的耐藥情況會相互混雜，導致與各類抗菌藥物的相關性不能凸顯。后續會將鮑曼不動桿菌、腸桿菌科細菌細化為耐碳青霉烯類鮑曼不動桿菌、耐三代頭孢腸桿菌科細菌，再探索其與各類抗菌藥物使用量的相關性。

本研究分析了首都醫科大學附屬北京中醫醫院MDRO的檢出情況，及其與抗菌藥物使用的相關關系，可以發現醫院細菌耐藥情況與全國監測情況大體一致，并再次證明了抗菌藥物可導致病原菌整體耐藥水平的變遷，進一步說明合理、規范使用抗菌藥物的重要性。