鎳催化的吲哚2-位二氟烷基化反應的研究

賴胤龍, 張 琦, 張潔鎣, 李健華, 嚴紹熙, 杜克斯, 羅建民*

(1. 韶關學院 化學與土木工程學院，廣東 韶關 512005； 2. 華南理工大學 環境與能源學院，廣東 廣州 510655)

吲哚結構是一類許多天然化合物和合成生物活性分子中重要的核心骨架。將不同基團引入吲哚骨架進行結構修飾可以合成一系列具有生物活性的吲哚衍生物[1]。此外，鑒于二氟官能團(CF2)具有特殊化學和生理學性質，在特定位置引入二氟官能團，不僅可以保持原有的化合物的生物活性，還能改善其溶解性、脂溶性、代謝穩定性、pKa及構象等性質[2-3]。因此，將二氟官能團選擇性地引入到吲哚化合物中是一種重要的合成方法，已被公認為藥物開發的有力策略。

近年來，利用過渡金屬催化C—H鍵的氟烷基化反應已獲得了較好的發展，尤其是釕、銠、鈀、銅、鎳等過渡金屬催化吲哚的區域選擇性二氟烷基化反應[4-12]。如Qing課題組和Wang課題組分別在光化學條件下，以釕金屬鹽為催化劑，得到了適中收率的2-二氟甲基吲哚衍生物(Scheme 1a)[4-5]。接著，Zhang課題組以金屬鈀為催化劑實現了直接的C—H-二氟甲基化反應，反應中雙齒膦配體配體(Xantphos)起到了的關鍵作用(Scheme 1b)[6]。隨后，Huang課題組和Wang課題組在高溫加熱條件下通過當量或催化量的銅鹽完成了吲哚二氟化和全氟烷基化反應(Scheme 1c)[7-8]。 2017年，Loh課題組報道了一種銠催化具有N-中心2-嘧啶基作為引導基團的吲哚2-位的C—H選擇性二氟烷基化反應(Scheme 1d)[9]。最近，Punji課題組在高溫加熱的(DME)NiCl2/Xantphos催化體系中，實現了N-取代吲哚的區域選擇性的二氟烷基化反應(Scheme 1e)[10]。綜上所述，構建2-二氟烷基吲哚的報道相對較少。

Scheme 1

Scheme 2

Scheme 3

Scheme 4

因此，尋找一種更加溫和條件下的廉價鎳催化直接吲哚2-位C—H鍵的二氟烷基化反應在有機氟化學合成上具有重要的意義。在本課題組前期研究成果基礎上[11-12]，本文嘗試采用便宜的NiBr2為催化劑，dppp為配體，實現了吲哚2-位C—H鍵的二氟烷基化反應。

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

Bruker 400 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑,TMS為內標)。

所用試劑均為分析純。

1.2 3a～3f的合成(以3a為例)

在干燥的Schlenk管中加入3-甲基吲哚1a(0.3 mmol)、 NiBr2(0.06 mmol)、 dppp(0.06 mmol)和KOAc(0.45 mmol)，然后抽換氮氣 3 次，用注射器分別加入碘二氟乙酸乙酯2a(0.3 mmol)和溶劑1，4-dioxane(2 mL)，于70 ℃反應至終點(TLC跟蹤)。用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取，合并有機相，依次用15 mL飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥，過濾，濾液旋蒸除去有機溶劑，殘余物經硅膠柱層析純化得化合物3a。 用類似的方法合成3b～3f。

2-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-2,2-二氟乙酸乙酯(3a)[4]： 黃色液體，收率83%;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 8.47(br s, 1H), 7.66(d,J=8.0 Hz, 1H), 7.39(d,J=8.0 Hz, 1H), 7.32(t,J=8.0 Hz, 1H), 7.22～7.19(m, 1H), 4.37(q,J=8.0 Hz, 2H), 2.48～3.47(m, 3H), 1.36(t,J=8.0 Hz, 3H);13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ: 163.68(t,J=36.0 Hz), 135.78, 128.71, 124.39, 123.55(t,J=30.0 Hz), 120.22, 119.93 113.99(t,J=4.0 Hz), 111.66, 111.63(t,J=250.0 Hz), 63.65, 14.04, 8.60;19F NMR(376 MHz, CDCl3)δ: -102.01(s, 2F)。

2-(1,3-二甲基-1H-吲哚-2-基)-2,2-二氟乙酸乙酯(3b)[6]： 黃色液體，收率86%;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 7.68(d,J=8.0 Hz, 1H), 7.38～7.37(m, 2H), 7.23～7.19(m, 1H), 4.37(q,J=8.0 Hz, 2H), 3.89(s, 3H), 2.51(t,J=4.0 Hz, 3H), 1.38(t,J=8.0 Hz, 3H);13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ: 163.81(t,J=36.0 Hz), 138.20, 127.75, 124.96(t,J=29.0 Hz), 124.16, 119.95, 119.78, 114.40(t,J=4.0 Hz), 112.57(t,J=250.0 Hz), 109.66, 63.51, 31.51(t,J=4.3 Hz), 14.00, 9.07(t,J=3.0 Hz);19F NMR(376 MHz, CDCl3)δ: -98.60(s, 2F)。

2-(1-芐基-3-甲基-1H-吲哚-2-基)-2,2-二氟乙酸乙酯(3c)[6]： 黃色固體，收率82%;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 7.77(d,J=8.0 Hz, 1H), 7.35～7.25(m, 6H), 7.03(d,J=8.0 Hz, 2H), 5.63(s, 2H), 4.19(q,J=7.2 Hz, 2H), 2.62～2.61(m, 3H), 1.30(t,J=8.0 Hz, 3H);13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ: 163.57(t,J=36.0 Hz), 138.04, 128.65, 128.06, 127.24, 125.84, 125.05(t,J=29.0 Hz), 124.48, 120.18, 120.04, 115.08(t,J=4.0 Hz), 112.54(t,J=250.0 Hz), 110.54, 63.47, 48.33(t,J=4.0 Hz), 13.86, 9.27(t,J=3.0 Hz);19F NMR(376 MHz, CDCl3)δ: -98.32(s, 2F)。

2-(1-乙酰基-3-甲基-1H-吲哚-2-基)-2,2-二氟乙酸乙酯(3d)[7]： 黃色固體，收率71%;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 7.64(t,J=8.0 Hz, 2H), 7.43(t,J=8.0 Hz, 1H), 7.34(t,J=8.0 Hz, 1H), 4.37(q,J=8.0 Hz, 2H), 2.77(s, 3H), 2.49(t,J=4.0 Hz, 3H), 1.36(t,J=8.0 Hz, 3H);13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ: 168.99, 163.00(t,J=33.0 Hz), 135.13, 131.22, 126.71, 126.66(t,J=29.0 Hz), 124.19(t,J=3.0 Hz), 123.49, 120.77,113.97, 112.97(t,J=250.0 Hz), 62.77, 26.70, 14.07, 9.84(t,J=6.0 Hz);19F NMR(376 MHz, CDCl3)δ: -96.4 0(s, 2F)。

3-甲基-2-(全氟丁基)-1H-吲哚(3e)[7]： 白色固體，收率87%;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 8.05(br s, 1H), 7.61(d,J=8.0 Hz, 1H), 7.31～7.28(m, 2H), 7.18～7.14(m, 1H), 2.39(t,J=4.0 Hz, 3H);13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ: 136.19, 128.58, 125.14, 120.58, 120.29, 119.66(t,J=29.0 Hz), 116.95(t,J=4.0 Hz), 111.72, 8.66(t,J=1.0 Hz);19F NMR(376 MHz, CDCl3)δ: -81.47～-81.53(m, 3F), -109.27～-109.34(m, 2F), -123.46～-123.54(m, 2F), -126.41～-126.53(m, 2F)。

3-甲基-2-(全氟己基)-1H吲哚(3f)[7]： 白色固體，收率84%;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 8.16(br s, 1H), 7.67(d,J=8.0 Hz, 1H), 7.41～7.33(m, 2H), 7.23～7.20(m, 1H), 2.46(s, 3H);13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ: 136.29, 128.67, 125.16, 120.61, 120.32, 119.86(t,J=28.0 Hz), 117.02(t,J=3.0 Hz), 111.75, 8.57;19F NMR(376 MHz, CDCl3)δ: -81.27～-81.33(m, 3F), -109.04～-109.12(m, 2F), -122.30～-122.37(m, 2F), -122.56～-122.67(m, 2F), -123.16～-123.26(m, 2F), -126.53～-126.64(m, 2F)。

2 結果與討論

2.1 反應條件優化

以3-甲基吲哚(1a)和碘二氟乙酸乙酯(2a)為模版底物,進行反應條件優化的研究(表1)。由表1可知，當在反應溫度70℃，Ni(OAc)2(0.06 mmol)作催化劑，dppp(0.06 mmol)作配體，KOAc(0.45 mmol)作堿，在1,4-dioxane(2 mL)溶劑中，氬氣條件下反應48 h，發現可獲得18%的目標產物3a(Entry 1)。接下來研究了不同的鎳化合物的催化效率。結果表明，當用NiBr2作為催化劑時，得到最高的收率(Entries 2～5)。隨后進行了配體的篩選，發現dppe和dppf的作用不如dppp有效(Entries 6～7)。接著探討不同的堿(如K3PO4、 K2CO3和KHCO3)對反應的影響，結果顯示KOAc的效果最優(Entries 8～10)。在此基礎上篩選了不同的反應溶劑，如二甲基亞砜(DMSO)、N,N-二甲基甲酰胺(DMA)、乙腈(CH3CN)和四氫呋喃(THF)，結果表明采用1,4-dioxane作溶劑，收率最高(Entries 11～14)。在反應溫度方面，70 ℃的收率最高(Entries 15～16)。

表1 反應條件的優化

最后研究了不同時間對反應收率的影響(24 h和72 h)，最終發現48 h的收率最理想(Entries 17～18)。

2.2 底物拓展

在最佳反應條件下，進行了底物適用性的研究，如圖Scheme 2所示。實驗結果發現當吲哚底物具有甲基和芐基等供電子基團時，反應可以得到較好的收率，如產物3b和3c。而當吲哚底物具有羰基這樣的吸電子基團時，收率略有下降，如產物3d。烷基氟基團在藥物合成中是一類重要的生物電子等排基團，因此，也對烷基氟試劑進行了考察。實驗表明3-甲基吲哚可以和全氟碘代烷反應，而且收率較高，如產物3e和3f。

2.3 控制性實驗

為了探究反應的機理，進行了控制性實驗，如Scheme 3所示。首先在標準條件下，把自由基抑制劑TEMPO(2.0 eq.)或BHT(2.0 eq.)加入到反應體系中，發現該反應被完全抑制，只獲得了trace的收率(eq 1)。這暗示了反應可能是一個自由基的過程；隨后，采用自由基捕獲劑(1,1-二苯乙烯)捕獲·CF2COEt自由基，發現·CF2COEt自由基被成功捕獲，4a收率67%(eq 2)。

2.4 可能的反應機理

根據控制性實驗和文獻[10,14-15]調研結果，分析了一種可能的反應的機理，結果見Scheme 4：首先，溴化鎳、dppp和堿共同作用現場形成一價鎳中間體A，該中間體A隨后與碘二氟乙酸乙酯2a反應生成·CF2COEt自由基5a和二價鎳中間體B，接著·CF2COEt自由基5a與3-甲基吲哚反應生成吲哚自由基中間體6a，然后二價鎳中間體氧化生成吲哚正離子中間體7a，最后吲哚正離子中間體7a脫去一個氫生成目標產物3a。

報道了一種用廉價鎳催化的N-取代或不取代吲哚2-位的二氟烷基化和全氟烷基化反應。反應在溫和的條件下具有高收率和良好底物適用性。機理研究表明，反應可能包含了一個自由基的途徑。