多模態MRI技術和數值模擬技術用于腦血流灌注研究進展

李澤燕，郭立偉，梅玉倩*，陳端端

(1.北京理工大學生命學院，北京 100081；2.倫敦大學學院機械工程系，倫敦 WC1E 6BT)

腦血管疾病指各種原因所致腦組織缺血或出血性疾病，嚴重威脅患者生命[1-2]。功能性MRI(functional magnetic resonance imaging, fMRI)和灌注加權成像(perfusion weighted imaging, PWI)可用于評估腦血流灌注、描述腦血管疾病的血流模式，但準確性欠佳。通過建立數學模型，可結合多模態MRI技術和計算力學模型定量展現腦血管疾病的病理變化，為臨床診療提供參考。本文對多模態MRI技術和數值模擬技術在腦血流灌注中的應用進展進行綜述。

1 腦血流灌注監測方法

1.1 影像學檢查 影像學檢查是輔助診斷腦血管疾病的主要方式。MR血管成像(magnetic resonance angiography, MRA)能清晰顯示病灶位置、血管狹窄程度和累及區域，但無法完全反映腦血管疾病的病理變化過程。常用MR灌注成像技術包括 fMRI和PWI，可通過追蹤腦血流量(cerebral blood flow, CBF)、血液氧合水平和葡萄糖代謝等指標，監測腦血管疾病的病理生理變化，已在描述腦組織微結構、新陳代謝和建立與血流動力學之間的聯系方面展現出巨大潛力[3]。

fMRI可通過非侵入性手段獲得特定激活期間的腦神經活動圖。腦內神經元隨活動增多而需氧量升高，導致相關區域CBF增加[4]，故可據此評估腦血流灌注。PWI為半定量化檢測方法，以一側腦血流灌注為基準評估對側腦血流灌注，并可結合血液平均通過時間(mean transit time, MTT)等參數排除呈現低灌注的“假陽性”結果。根據示蹤劑來源，PWI可分為利用外源性示蹤劑的動態磁敏感對比增強(dynamic susceptibility contrast, DSC)灌注成像技術和以動脈血中氫質子為內源性示蹤劑的動脈自旋標記(arterial spin labeling, ASL)技術。

采用DSC灌注成像技術可得到包括CBF、腦血容量(cerebral blood volume, CBV)、MTT和信號強度達峰時間(time to peak, TTP)等參數。不同于DSC灌注成像技術，ASL技術不依賴血腦屏障的完整性，臨床應用更廣泛，具有無輻射、不需要外加示蹤劑、無創、便捷及可重復性高等優勢，可用于健康人群和縱向觀察多次隨訪的特殊疾病患者(如腎衰竭患者無法使用外源性對比劑)；將標記圖像與對照圖像之間的信號差量化為血流灌注，以顯示缺血或缺氧性腦組織損傷引起的全腦信號變化及血流灌注不足引起的局部信號變化，從而得到CBF。有學者[5-6]將ASL技術與PET進行對比，證實前者具有高度可重復性。目前ASL技術已被國際醫學磁共振學會(International Society for Magnetic Resonance in Medicine, ISMRM)灌注研究組、歐盟癡呆癥ASL研究組、美國神經放射學會和美國功能神經放射學會等專業機構認可，其圖像質量已達到臨床應用水平[7]，可用于長病程(不依賴時間)慢性腦血管疾病(如神經系統受損所致腦缺血性疾病)和發病急且進展快(依賴時間)的腦血管疾病(如腦卒中)。ASL MR序列不具備時間相，而標記后延遲時間(post labeling delay, PLD)可反映標記血液到達成像平面的大概時間，即動脈通過時間(arterial transit time, ATT)，通過調整PLD可獲得不同血管的血流灌注圖像。實際操作中，PLD受MR設備場強、T1及個體差異等影響，較難真實反映ATT。在采用偽連續ASL(pseudo continuous ASL, pCASL)技術、基于不同PLD所得的多組圖像中，不依賴時間的腦血管疾病血流灌注圖的差異較小，均表現為相同水平低灌注，故可認為所得CBF準確；而依賴時間的腦血管疾病血流灌注圖之間差異較大，表現為不同程度灌注異常，并隨PLD增大而逐漸趨于正常，提示存在非永久性腦損傷。因此，采用ASL技術檢查不依賴時間的腦血管疾病患者時，選取PLD對腦血流灌注圖像的影響較小；而檢查依賴時間的腦血管疾病時，一般需選取多個PLD得到不同時間相的pCASL圖像[8-9]，以全面反映腦血流灌注。

1.2 數值模擬模型 MRI可顯示腦組織結構和功能，然而顯示小血管欠佳。數值模擬技術可基于計算生物力學、通過多種算法獲得腦組織結構變化情況和腦血管血流速度等描述腦代謝活動及腦血流灌注，尤其是微循環灌注。

集總參數模型為腦仿真經典數值模擬模型，是血氧水平依賴(blood oxygenation level dependent, BOLD)fMRI的成像基礎[10]。Secundus于1783年首次將集總參數模型等物理學方法用于腦血流動力學研究，將腦看作一個整體而不考慮其內結構，通過簡化復雜血管網而描述整體腦血流特征[11]。目前集總參數模型多用于研究神經血管耦合模擬刺激后的血流動力學，通過觀察神經活動中CBF和供氧量的變化而預測腦耗氧量(cerebral oxygen consumption, CMRO2)[12]。

集總參數模型多用于模擬較大血管；模擬毛細血管時，常需結合泊肅葉方程[13-14]，而重建三維微血管網十分耗時。PAYNE等[15-16]提出以多尺度均質化方法模擬腦內毛細血管網和非毛細血管網運輸氧氣和營養物質，從而監測微血管血流灌注。從力學角度看，腦血流灌注為流固耦合系統，即可變形固體(腦)與其內流體(血液、腦脊液等)存在相互作用。多網絡孔隙介質彈性理論(multiple-network poroelastic theory, MPET)模型將腦內流體分為動脈血、靜脈血、小動脈/毛細血管網血及腦脊液[17]，充分考慮其不同性質，模擬腦內流體流動及其與腦組織的流固耦合相互作用，展現血液將營養物質運輸到腦組織、腦脊液將代謝產物運輸到血液的過程(圖1)。研究人員據此采用MPET模型對腦進行模塊化處理，將腦組織建模為具有滲透性的孔隙介質，將腦血管網均質化處理為孔隙結構，根據Monro-Kellie法則[18]的動量和質量守恒定律，評估腦組織結構、腦血流灌注、腦脊液對代謝產物的清除率及是否存在腦水腫等。DRYSDALE等[19]根據MPET對毛細血管網進行數值模擬，得到了fMRI信號與BOLD響應之間的定量關系。MEHRABIAN等[20]采用MPET數值模擬模型建立毛細血管網和組織液循環網，展現毛細血管血液和組織液與腦組織之間的物質交換過程。GUO等[21]采用MPET模型模擬單側大腦中動脈狹窄的血流灌注，所得結果與ASL一致。

圖1 MPET模型圖

2 多模態MRI技術結合MPET模型模擬腦血流灌注

多模態MRI技術指多種聯合應用MR序列，主要包括MR T1W、彌散張量成像(diffusion tensor imaging, DTI)、ASL、二維相位對比MRI(two-dimensional phase contrast MRI, 2D PC MRI)和四維血流MRI(four-dimensional flow MRI, 4D Flow MRI)等；結合數值模擬技術，特別是MPET模型，可提高模擬準確性，有助于評估腦血流灌注，現已用于模擬各類腦部疾病，如腦水腫[21]、阿爾茨海默病[22]和單側大腦中動脈狹窄[23]等。

多模態MRI技術結合MPET模型基于腦部MR T1WI進行圖像分割和三維重建，以大腦皮層和小腦皮層為外邊界、腦室系統為內邊界建立計算域，按照需要區分灰/白質及ROI內組織結構，并依據有限元方法的離散化需求對計算域進行網格劃分，最終結果量化為CBF；并可同時提取更多MRI數據作為參數，如以2D PC MRI或4D Flow MRI獲得個體化腦血流速度作為數值模擬模型的邊界條件，采用DTI獲得腦組織滲透張量，用于描述白質各向異性流體擴散特點以及通過與ASL圖像對比并計算CBF差值用于回調MPET模型的腦血管順應性參數[24]。見圖2。

圖2 多模態MRI技術結合MPET模型模擬健康人腦血流灌注的流程及結果

3 小結

腦血管疾病主要表現為腦血流灌注異常。多模態MRI技術可評估腦血流灌注；數值模擬模型可描述大到大血管、小到毛細血管內的血液與周圍腦組織灌注。作為新興的腦血流灌注數值模擬模型，MPET模型可與多模態MRI技術結合，模擬復雜流體及流體與腦組織間的流固耦合相互作用，提供可量化的腦血流灌注模型。多模態MRI技術結合數值模擬有助于評估腦血流灌注、顯示腦血管疾病的病理生理變化，可輔助診治并有助于腦流體動力學等研究。