雷公藤多苷聯合甲潑尼龍治療原發性腎病綜合征的效果及對腎功能、免疫功能的影響

姜傳學，董 葆，王 建，宋東旭，李龍海

腎病綜合征(nephrotie sydrome, NS)是因各種腎小球疾病所致的,具有大量蛋白尿、低蛋白血癥、高度水腫和高脂血癥等為臨床特點的一組綜合征，是多種腎臟疾病的共同表現[1];根據發病原因和機制臨床上可將其分為原發性腎病綜合征(primary nephrotie sydrome， PNS)和繼發性腎病綜合征，其中PNS指原發于腎臟本身的疾病，好發于兒童和青少年，是臨床的常見病和多發病[2]。目前PNS治療以糖皮質激素結合免疫抑制劑為主，短期療效值得肯定;然而臨床實踐中發現部分患者接受治療后骨髓抑制、肝腎毒性等不良反應發生率較高，且復發問題較為顯著，故尋求新的治療手段已成為臨床關注的焦點[1]。雷公藤多苷是從衛矛科植物雷公藤根中提取精制而成的一種脂溶性混合物，為我國研發的一種新型抗炎免疫調節中草藥[3]。藥理研究證明，雷公藤具有免疫調節、抗炎及抗腫瘤等作用，是目前國內外研究的熱門免疫調節藥物[4]。近年來，雷公藤多苷在臨床中的應用范圍不斷擴大，且取得了一定療效，本研究對雷公藤多苷聯合甲潑尼龍治療PNS患者臨床療效、腎功能及免疫功能，旨在為臨床治療提供新思路。

1 資料與方法

1.1臨床資料 選取2017年9月—2019年9月本院收治的91例PNS為研究對象。納入標準：臨床資料完整者；確診為PNS者；入組前1月內無激素及免疫抑制劑用藥史者；年齡>18歲。排除標準：合并其他系統或臟器嚴重疾病者；對本研究所用藥物嚴重過敏而無法完成治療療程者；合并精神疾病家族史等依從性較差者。按照治療方式分為觀察組48例和對照組43例，2組性別、年齡、病程、病理類型比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 2組PNS一般資料比較

1.2治療方法 2組均給予抗感染、糖皮質激素、利尿劑等常規治療方法。①對照組給予甲潑尼龍(天津天藥藥業股份有限公司，國藥準字H20020223)0.6 mg/(kg·d)晨起頓服，如治療有效則8周減量，如治療無效則12周減量。減量方法：1～2周減原劑量的10%，當甲潑尼龍劑量為16 mg/d時，每4周減量4 mg，當甲潑尼龍劑量為2～8 mg/d時，維持治療半年。②觀察組給予甲潑尼龍+雷公藤多苷：甲潑尼龍用法用量同對照組，雷公藤多苷(遠大醫藥黃石飛云制藥有限公司，國藥準字Z42021212)20 mg口服，3/d，持續治療6個月后，每周減原劑量的10%，當劑量減至10～20 mg/d時維持治療半年。

1.3療效標準 根據腎病綜合征診療標準[5-6]判斷：顯效為治療后24 h尿蛋白定量<0.4 g，血漿白蛋白>30 g/L，癥狀和異常體征消失；有效為治療后24 h尿蛋白定量0.4～1.5 g，血漿白蛋白25～30 g/L，臨床癥狀部分消失；無效為治療后各項實驗室檢查指標、臨床癥狀與治療前對比無改善或惡化。臨床總有效率=(顯效+有效)/總例數×100%。

1.4觀察指標

1.4.1免疫功能：分別于治療前后清晨抽取2組空腹靜脈血3 ml，以熒光免疫標記法檢測免疫球蛋白A(IgA)、免疫球蛋白G(IgG)、免疫球蛋白M(IgM)含量。

1.4.2腎功能：分別于入組后第2日和治療后清晨抽取2組空腹肘靜脈血3 ml，采用日立HITACHI7100生化分析儀檢測24 h尿蛋白定量、血肌酐、尿素。其中24 h尿蛋白定量采用免疫透射比濁法，試劑購自寧波美康生物科技股份有限公司，血肌酐采用肌氨酸氧化酶法，試劑購自中山標佳生物科技公司；尿素采用紫外-谷氨酸脫氫酶法，試劑購自上海科華生物工程股份有限公司；上機參數及操作流程均嚴格按照試劑盒說明書進行。

1.4.3血清糖類抗原：以化學發光標記免疫法檢測血清糖類抗原，包括糖類抗原125(CA125)、糖類抗原15-3(CA15-3)、糖類抗原19-9(CA19-9)水平，試劑盒則購自上海羅氏診斷產品有限公司，操作者需謹慎按照說明書進行檢驗。

1.4.4不良反應：記錄2組治療過程中的不良反應。包括惡心嘔吐、過敏反應、頭痛、咳嗽、嗜睡、白細胞減少及肝腎功能損傷等。

2 結果

2.1臨床療效比較 觀察組治療總有效率高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組PNS臨床療效比較[例(%)]

2.2免疫球蛋白水平比較 2組治療前IgA、IgG、IgM水平比較差異無統計學意義(P>0.05)。與治療前比較，2組治療后IgA、IgG水平升高，IgM水平降低，且觀察組較對照組變化更顯著，差異有統計學意義(P<0.05，P<0.01)。見表3。

表3 2組PNS治療前后免疫球蛋白水平比較

2.3腎功能指標比較 2組治療前24 h尿蛋白定量、血肌酐、尿素比較差異無統計學意義(P>0.05)。與治療前比較，2組治療后24 h尿蛋白定量、血肌酐、尿素顯著降低，且觀察組低于對照組(P<0.05，P<0.01)。見表4。

表4 2組PNS治療前后24 h尿蛋白定量、血肌酐、尿素水平比較

2.4血清糖類抗原水平比較 2組治療前CA125、CA15-3、CA19-9水平比較差異無統計學意義(P>0.05)。與治療前比較，2組治療后CA125、CA15-3、CA19-9水平降低，且觀察組低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05，P<0.01)。見表5。

表5 2組PNS治療前后CA125、CA15-3、CA19-9水平比較

2.5不良反應比較 2組未見嚴重并發癥，觀察組出現惡心嘔吐1例；對照組出現惡心嘔吐3例、肝腎功能損傷2例、頭痛和白細胞減少各1例。觀察組并發癥發生率低于對照組(P<0.05)。

3 討論

目前多數研究認為PNS發病機制可能與體內免疫復合物的形成或機體T淋巴細胞免疫功能紊亂關系密切，故西醫多選用抗炎和抑制免疫為主的治療方案[7]。但部分研究對于PNS患者是否可長期應用激素及免疫抑制劑仍存在爭議，這主要因為上述藥物在臨床治療中存在明顯缺陷[8]。

糖皮質激素藥物可顯著抑制單核-巨噬細胞及T淋巴細胞活性，阻礙T輔助細胞活化，從而導致T、B淋巴細胞增殖障礙[9]。同時，糖皮質激素還可改變淋巴細胞表面分子結構，導致循環淋巴細胞進行再分布，從而使外周血淋巴細胞數目減少[10]。甲潑尼龍片作為一種中效糖皮質激素類藥物，可抑制結締組織增生，降低毛細血管壁和細胞膜的通透性，減少炎癥病灶周圍的免疫活性細胞，進而改善炎癥、消除水腫[11]。甲潑尼龍抗炎作用很強，但水鈉潴留不良反應較輕，因此用于PNS患者的初始治療，可提升有效率[12]。在PNS治療過程中發現，部分患者在潑尼松龍減量至20 mg/d時，病情容易復發，從而使激素治療時間延長，累計用量加大，進一步增強了激素不良反應，對其身心健康及生活質量造成了嚴重影響[13]。近年來，隨著中醫藥研究進展，越來越多的中成藥、中藥單體被發現能增強激素治療效果。雷公藤多苷是雷公藤制劑，其治療PNS的主要機制為抑制免疫復合物在腎小球內沉積；消炎作用；恢復腎小球濾過膜的電荷屏障功能；改善腎小球濾過膜的通透性[14-15]。文獻報道，雷公藤多苷聯合甲潑尼龍治療PNS，既可減少長期口服糖皮質激素導致的不良反應，又有助于激素依賴患者的激素減量[13，16]。本研究結果顯示，觀察組總有效率高于對照組，腎功能指標改善情況較對照組顯著，進一步佐證了雷公藤多苷在PNS患者中的治療價值。

目前國內外學者為尋找新的治療靶點，對于分子生物學在PNS發生中的價值及有關免疫因子、糖類抗原的研究也逐漸成為熱點。IgA、IgG和IgM是機體內主要的免疫球蛋白，由于PNS患者腎小球毛細血管通透性增高，IgG容易通過腎小球濾過排出體外，引起免疫紊亂，導致IgM轉化為IgG的過程受到抑制，從而出現IgG降低和IgM升高的現象[17-18]。糖類抗原雖為腫瘤標志物，但也有研究顯示，慢性腎功能衰竭、血液透析等慢性腎病患者由于體內大量蛋白丟失，可致漿膜腔積液的發生，并促使正常組織分泌糖類抗原，故血清CA15-3、CA19-9、CA125等表達亦有上調趨勢[19]。本研究結果顯示，與治療前比較，2組治療后IgA、IgG水平升高，IgM、CA15-3、CA19-9、CA125水平降低，且觀察組較對照組改善顯著。與上述文獻報道一致，提示雷公藤多苷聯合甲潑尼龍治療PNS，可提高患者免疫功能，下調其血清糖類抗原表達。

綜上所述，雷公藤多苷聯合甲潑尼龍治療可改善原PNS患者腎功能、免疫功能，下調其血清類糖抗原表達水平，臨床療效顯著，安全性高。