藥品檢驗機構儀器設備的檢定校準結果確認及應用

董 芳，宋玉琴，宋 青，王彥厚

（淄博市食品藥品檢驗研究院，山東 淄博 255086）

儀器設備是檢驗檢測機構/實驗室開展檢驗檢測活動獲得數據的重要技術資源和手段，檢驗檢測機構/實驗室對使用的儀器設備依據相關法律法規準則要求，由技術機構根據其資質能力范圍，按相應的檢定規程或校準規范進行計量檢定或校準，是實現檢驗檢測機構/實驗室測量結果可溯源性的重要環節。儀器設備檢定/校準結果是否滿足預期用途，需要通過結果確認來識別判斷。確認是指機構使用檢定和校準證書的數據，判別儀器設備是否能使用的活動。對儀器設備進行結果的確認是我們獲得準確可靠的檢驗檢測結果的重要保障手段，也是近年檢驗檢測機構資質認定監督檢查和實驗室認可現場評審時關注的重點。藥品檢驗機構作為藥品行政執法的技術支撐部門，所提供的檢驗檢測數據的完整性和準確性至關重要，藥品檢驗用儀器設備除通用的以外，有些是針對特定的檢驗方法專門設計的，在使用和校準時中國藥典也規定了詳細的參數技術要求。藥品檢驗機構應認真開展結果的確認工作，制定完善的檢定/校準計劃，明確檢定/校準指標、關鍵點和范圍，做好確認記錄，正確應用確認結果，降低或消除管理風險，保證出具的檢驗檢測數據準確可靠。

1 儀器設備檢定/校準的法規準則依據

1.1 《中華人民共和國計量法》

《中華人民共和國計量法》規定（以下簡稱《計量法》）：縣級以上人民政府計量行政部門對社會公用計量標準器具，部門和企業、事業單位使用的最高計量標準器具，以及用于貿易結算、安全防護、醫療衛生、環境監測方面的列入強制檢定目錄的工作計量器具，實行強制檢定[1]。明確未按照規定申請檢定或者檢定不合格的不得使用；對其他計量標準器具和工作計量器具，使用單位應當自行定期檢定或者送其他計量檢定機構檢定。這就要求需要進行強制檢定的儀器設備必須進行檢定，其他情況要進行自行檢定或送檢。《中華人民共和國計量法2018（送審稿）》規定：（計量檢定、校準制度）目錄中直接用于貿易結算、安全防護、醫療衛生、環境監測、司法鑒定、行政執法的計量器具實行計量檢定。未經計量檢定或者計量檢定不合格的，不得使用。依照本法規定實施計量檢定以外的其他計量器具應當采用計量校準、計量比對等方式進行量值溯源，這就是說應按照量值溯源的幾種方式對其他計量器具進行量值溯源。現行的《計量法》中出現計量檢定17處，沒有出現計量校準、計量比對的要求描述，正文中也沒有對計量檢定的解釋和釋義。《中華人民共和國計量法2018（送審稿）》中首次出現了計量檢定、計量校準、計量比對的概念，還對這些用語附注了說明。

1.2 檢測和校準實驗室能力認可準則

CNAS-CL01:2018《檢測和校準實驗室能力認可準則》[2]中規定：當設備投入使用或重新投入使用前，實驗室應驗證其符合規定要求。該條款要求實驗室對儀器設備的準確度、測量范圍和不確定度等是否符合相應標準或技術規范或設備說明書的要求進行驗證，儀器設備通過驗證達到要求才能投入使用[3]。

1.3 檢驗檢測機構資質認定評審準則

《檢驗檢測機構資質認定能力評價 檢驗檢測機構通用要求》（RB/T 214-2017）[4]中規定：檢驗檢測機構應對檢驗檢測結果、抽樣結果的準確性或有效性有影響或計量溯源性有要求的設備，包括用于測量環境條件等輔助測量設備有計劃地實施檢定或校準。設備在投入使用前，應采用核查、檢定或校準等方式，以確認其是否滿足檢驗檢測的要求。該條款要求檢驗檢測機構應確保用于檢驗檢測和抽樣的設備及其軟件達到要求的準確度，并符合相應的檢驗檢測技術要求。設備（包括用于抽樣的設備）在投入使用前應采用核查、檢定或校準等方式，以確認其是否滿足檢驗檢測標準或者技術規范。檢驗檢測機構應制定檢定或校準計劃，確保檢驗檢測結果的計量溯源性。檢驗檢測機構在設備定期核查、檢定或校準后應進行確認，確認其滿足檢驗檢測要求后方可使用。

2 儀器設備檢定/校準結果的確認

儀器設備的檢定/校準結果確認應從以下幾個方面著手，需要確認的關鍵信息均可從檢定/校準證書上獲得。

2.1 檢定/校準服務機構資格的確認

識別不同類別證書的關鍵點，才能準確判斷確認機構是否具有相應的資質。目前我國檢定/校準機構主要有4類：（1）法定計量檢定機構，出具的證書上應有計量檢定機構授權證書號，如：（魯）法計（2021）37001號；并應在有效期內。（2）授權計量檢定機構（政府授權的機構），出具的證書上應有授權證書號；如：國家市場監管總局授權國家海洋計量站青島分站進行檢定、校準和檢測工作，授權區域：從連云港到鴨綠江口，證書編號：（國）法計（2021）00055號。（3）第三方機構，應有計量檢定行政主管部門計量授權證書，在進行確認時特別關注授權區域范圍。如：東營市東營區行政審批服務局授權第三方機構XX檢測科技有限公司進行檢定、校準和檢測工作。（4）獲得中國合格評定國家認可委員會（CNAS）認可的校準實驗室，出具的校準證書上應有認可標識，注意識別應是帶有實驗室專屬編號的認可標識。

2.2 檢定/校準證書中關鍵信息的確認

2.2.1 證書基本信息 證書上應當包括申請檢定/校準機構的名稱、地址等信息及儀器設備的名稱、規格型號、證書簽發日期等信息，確認與實際情況相符。筆者在實驗室認可現場評審時發現有的證書中對應欄目內填寫的內容為其他單位的儀器設備名稱、地址寫錯、規格型號寫錯等情況都有發生；有的機構給客戶出具檢測報告（檢測證書）而不是校準證書。

2.2.2 檢定/校準能力 機構是否具有所有參數的測量能力，需查看其證書附表，包括測量參數是否取得計量授權或CNAS認可；其測量范圍是否滿足需求。如：實驗室使用的溫度計測量范圍0～300 ℃，而檢定/校準機構具備的資質能力范圍0～100 ℃；應確認是否均滿足了這些要求。

2.2.3 滿足計量溯源性要求 在檢定/校準證書中應當包括使用主要標準器的計量溯源性信息。如：使用的計量器具的名稱、測量范圍、準確度/測量不確定度/最大允差、證書編號、有效期等信息；或出具的數據可溯源至國家計量基準、國際單位制的聲明。注意確認報告中檢定/校準日期與所使用的計量標準器具的有效期是否存在不合理的地方，筆者在監督檢查中曾發現檢定證書中所使用的計量標準器具在進行檢定時已過有效期的情況；注意辨別所使用的計量標準器具證書號、測量不確定度表述形式是否存在邏輯性的錯誤。

2.2.4 滿足客戶要求 檢驗檢測機構/實驗室在提出檢定/校準申請時，必須明確項目（參數）的測量范圍或測量點，確認檢定/校準計劃中要求的項目和關鍵點位是否滿足客戶的要求；確認需要校準的參數是否全部進行了校準，證書中是否給出了標準值、示值或示值誤差等信息。

2.2.5 滿足預期用途 確認檢定/校準結果是否符合預期使用要求，儀器設備的預期用途可從以下方面獲得：檢測能力表中引用的檢測方法標準或技術規范；設備的使用說明書；設備檢定/校準所參照依據的計量檢定規程（JJG）或計量校準規范（JJF）；有時還可從產品標準中規定的極限值等要求中獲取。這是開展結果確認的關鍵環節，許多檢測人員往往不會識別或難于識別設備的預期使用要求而使這一工作未做到位。如：紫外、可見、近紅外分光光度計（JJG 178-2007）儀器波長準確度（示值誤差）按計量性能從高到低將儀器劃分為I、II、III、IV 4級；將儀器的工作波長劃分為3段，分別是A段（190～340 nm）、B段（340～900 nm）、C段（900～2600 nm）；如檢定結果A段IV級合格或B段III級合格，檢定證書中結論為合格，但顯然不能滿足藥品領域對波長準確度±1 nm的要求[《中國藥典》2020年版四部通則0401（紫外-可見分光光度法）規定波長允許誤差紫外光區±1 nm，500 nm附近±2 nm][5]。紫外、可見、近紅外分光光度計檢定規程（JJG 178-2007）規定的儀器波長最大允許誤差見表1。

表1 紫外、可見、近紅外分光光度計檢定規程（JJG 178-2007）規定的儀器波長最大允許誤差/nm

2.3 檢定/校準結果確認記錄

儀器設備結果確認后應及時進行記錄并填寫結果確認表，確認表的格式和填寫信息內容可根據實驗室實際使用情況完成設計并受控管理，一般情況下應包括但不限于以下信息：儀器設備名稱型號、設備編號、預期用途、使用部門/單位、檢定/校準周期、儀器設備溯源方式、證書/報告編號、證書/報告確認的內容（證書/報告的標志標識、檢測校準能力范圍、使用的標準器具的量值溯源信息、檢定/校準的依據、提供數據或不確定度等必要信息）、證書/報告數據確認內容（項目參數、測試結果數據、使用標準或技術規范對儀器設備的性能指標要求、是否滿足要求）、確認結論（確定儀器設備是否能夠投入使用或降級使用、確定是否使用校正因子對儀器進行修正）、部門負責人簽署意見、技術負責人批準意見。

3 儀器設備檢定/校準確認結果的應用

3.1 儀器設備使用的依據

確認該儀器設備在確認范圍內是否可以使用，是否滿足標準或技術規范的要求；實驗室如有必要可設置合格標志以明示該儀器設備經計量檢定或校準、驗證合格，并確認其符合檢測技術規范規定的使用要求。

3.2 儀器設備降級使用、部分功能限制使用或停用的依據

當檢定/校準結果不符合預期用途的準確度等級，但符合下一準確度等級時可降級使用。但使用時必須符合試驗方法中對儀器的準確度等級的要求。如：某準確度等級為I級的電子天平，當檢定/校準結果不符合I級而符合II級技術要求時，可降為II級使用，或者在下一次檢定/校準時直接按II級送檢。當儀器的測量范圍內僅在某一區間的檢定/校準結果符合儀器技術要求時，可以限制該儀器的準用范圍。

3.3 儀器設備分類標識的依據

一般情況下，儀器管理員依據確認結果在儀器設備上粘貼計量合格標簽（一般為綠色、黃色、紅色）標明使用的范圍、有效期等信息。

3.4 服務商評價的依據

實驗室每年度應對外部提供檢測/校準服務的機構進行綜合評價，評價內容包括服務機構的檢定/校準能力變化情況和服務質量，結合儀器設備檢定/校準確認結果，對外部提供服務的機構滿意度進行評價，確定和調整合格服務商名錄。

3.5 修正結果的依據

在對檢定或校準結果進行確認后，需要考慮是否利用修正值或修正因子。如在實際應用中已考慮了示值誤差后仍在標準要求的范圍內，可不利用示差值；實際應用中應注意修正值、誤差值的區別。如：藥品細菌內毒素檢查法（凝膠法）試驗用恒溫器溫度要求37 ℃±1 ℃，校準證書結果顯示設定值37 ℃，儀器顯示值37 ℃，實際溫度值36.2 ℃；環境試驗設備溫度、濕度參數校準規范（JJF 1101-2019，2020年3月27日實施）[6]中環境試驗設備溫度、濕度技術要求，-80～200 ℃溫度范圍內溫度偏差（溫度偏差包含溫度上偏差和溫度下偏差）在±2.0 ℃范圍內。溫度下偏差（℃）按以下公式計算。

式中：Δtmin為溫度下偏差（℃）；tmin為各測量點規定時間內測量的最低溫度（℃）；ts為設備設定溫度（℃）。

該恒溫器溫度下偏差Δtmin=36.2 ℃-37 ℃=-0.8 ℃，符合溫度偏差的技術要求，可在進行校準結果確認時通過計算得到修正值為“實際溫度值-儀器顯示值” （-0.8 ℃），可將設定值調到37.8 ℃進行直接修正。

3.6 改進檢定/校準計劃的依據

利用經確認的檢定/校準結果改進實驗室的管理和技術活動，如：建立校準結果趨勢圖[7]，根據設備的穩定性適當調整核查周期，對發現的問題進行梳理分析原因，改進檢定/校準計劃方案，避免因出具的檢定/校準證書信息不全而無法確認。

4 小結與討論

4.1 正確理解檢定證書的合格判定結論

一般檢定結果給出合格與不合格的判定，合格出具檢定證書、不合格出具檢定結果通知書；校準證書不出具合格與不合格的判定結論。檢定證書的合格結論不一定證明該儀器設備適用于檢測/校準項目的要求，在用于不同的被測量對象時，由于規范或計量要求規定的標準不同，也有可能確認結果為不滿足要求，即檢定結論為合格的證書，不一定能滿足本實驗室的具體使用要求。簡單地把檢定證書的合格結論理解為就是符合相應標準或技術規范的要求，不進行結果確認，存在檢驗檢測質量風險。如：電子天平按照JJG 1036-2008《電子天平計量檢定規程》檢定后，其檢定結論會注明設備符合的等級，實驗室要確認這個等級儀器的性能是否符合實際使用要求。

4.2 正確區分檢定和校準的適用范圍

籠統地講，檢定包括強制檢定、非強制檢定，校準包括（外部）校準、內部校準。強制檢定的范圍是指對用于貿易結算、安全防護、醫療衛生、環境監測方面的列入強制檢定目錄的工作計量器具實行強制檢定，國家市場監管總局于2019年10月23日發布《實施強制管理的計量器具目錄》的公告（2019年第48號），明確需要強制檢定的工作計量器具產品目錄；除此目錄之外的其他計量器具不再實施強制檢定，使用者可自行選擇非強制檢定或校準的方式保證量值準確。強制檢定與非強制檢定，是對計量器具依法管理的兩種形式，不按規定進行周期檢定的，都要負法律責任。我國計量法制定時沒有校準的概念，校準沒有法律上的定義，我們在實際工作中一般理解為檢定的概念就是計量法中的強制檢定，校準就是計量法中的非強制檢定，在國際標準中對計量器具的量值控制只有校準，沒有檢定的概念。并非實驗室的每臺儀器設備都需要校準，實驗室應評估該儀器設備對結果有效性和計量溯源性的影響，合理地確定是否需要校準，并根據校準證書的信息，判斷設備是否滿足方法要求。對不需要校準的設備，實驗室可采用核查的方式驗證其狀態是否滿足使用要求。

4.3 正確區分內部校準和自校準

4.3.1 內部校準[8]是指在實驗室或其所在組織內部實施的，使用自有的設施和測量標準，校準結果僅用于內部需要，為實現獲認可的檢測活動相關的測量設備的量值溯源而實施的校準。開展內部校準時應滿足以下要求：實驗室的質量管理體系應覆蓋所開展的內部校準活動，校準設備的標準應滿足計量溯源要求；限于非強制檢定的儀器設備；實施內部校準的人員應接受相關計量知識和校準技能培訓，并經考核授權上崗；環境和設施滿足校準方法要求；優先采用標準方法，非標方法使用前應經確認；進行測量不確定度評定；可不出具內部校準證書，但應對校準結果予以匯總；質量控制和監督應覆蓋內部校準工作。相關法規規定屬于強制檢定管理的測量設備，應按規定進行檢定，不能進行內部校準。內部校準的結果只能在實驗室內部使用。

4.3.2 自校準（self-calibration）一般是利用測量設備自帶的校準程序或功能（如智能儀器的開機自校準程序）或設備廠商提供的沒有溯源證書的標準樣品進行的校準活動，通常情況下，其不是有效的量值溯源活動。如：電子分析天平開機后顯示的內部校正模塊就是測量設備自帶的校準程序，能夠完成開機自校準；這屬于利用測量設備自帶的校準程序或功能進行的自校準。《中國藥典》2020年版四部通則0904可見異物檢查法第二法（光散射法）項下規定要求：儀器應具備自動校準功能，在檢測供試品前可采用粒徑為40 μm和60 μm的標準粒子溶液對儀器進行校準，并規定了具體的校準方法；《中國藥典》2020年版四部通則0903不溶性微粒檢查法第一法（光阻法）項下規定要求對不溶性微粒測定儀至少每6個月校準一次，對取樣體積、微粒計數、傳感器分辨率進行校準[9]；《中國藥典》2020年版四部通則0991比表面積測定法儀器校準要求定期使用比表面積與供試品相當的標準物質（如α-氧化鋁）進行校準；上述活動均屬于利用沒有溯源證書的標準樣品進行的自校準。還有一種情況如《中國藥典》2020年版四部通則0931 溶出度與釋放度測定法中規定，為使藥物的溶出度測定結果準確，應定期進行溶出度儀的適用性及性能確認試驗，用溶出度標準片對儀器進行性能確認試驗，按標準片的說明書操作，試驗結果應符合標準片的規定。此類活動使用的不是標準樣品而是參考標準片進行性能確認，因此不屬于自校準的概念范疇。

4.3.3 實驗室內部計量建標不是內部校準，也不是自校準，嚴格意義上講這個活動是檢定而不是校準，是經國家計量行政部門或其授權的部門考核后授權的量值傳遞活動。如：有的實驗室使用的玻璃量器數量較多，如全部送檢，費用高且周期長，該實驗室向省級計量行政主管部門申請建標并通過考核，取得了玻璃量器的計量標準考核證書，則可認為該實驗室對玻璃量器的檢定符合量值溯源的要求。