甲狀腺功能變化對慢性阻塞性肺疾病患者急性加重次數及肺功能減退的影響

鄭艷文 鄔海燕 胡立紅 林麗 于秀文 陸曉玲

1杭州市蕭山區第一人民醫院呼吸科（杭州311200）；2浙江醫院呼吸科（杭州310013）

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一種常見的以持續氣流受限為特征的疾病，氣流受限進行性發展［1］，影響機體多系統器官，如累及垂體、甲狀腺等［2］，最易合并非甲狀腺疾病綜合征［3］。有研究顯示患者氣道阻塞的嚴重程度與甲狀腺功能受損有關［4］。但COPD 與甲狀腺功能變化情況及其機制尚不明確［5］，目前國內外研究集中在疾病急性發作期甲狀腺功能變化及其對病情影響，對長期甲狀腺功能變化對急性加重、肺功能變化的影響國內研究不多且有爭議［6］。本研究擬通過對COPD 患者的甲狀腺激素水平、肺功能變化及急性加重次數的測定，旨在了解甲狀腺功能變化在COPD 病程中的發生情況及其與疾病嚴重程度和急性發作的關系，為疾病長期管理提供理論依據。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 本研究納入80 例COPD 患者，男66例，女14例，年齡48～83歲，平均（63.4±8.3）歲。另選取同期肺功能正常的本院體檢中心的健康體檢者72 例作為對照組，男62 例，女10 例，年齡46～80 歲，平均（62.5±7.8）歲。COPD 的診斷標準為全球慢性阻塞性肺病倡議［7］：使用支氣管舒張劑后FEV1/FVC 占預計值比例＜70%，有慢性氣道癥狀包括咳嗽、呼吸困難和慢性氣道阻塞等癥狀。排除標準：已知甲狀腺功能減退、甲狀腺功能亢進或既往甲狀腺手術的患者；其他可能影響甲狀腺功能的疾病，如影響甲狀腺功能的其他內分泌疾病、代謝性疾病、自身免疫性疾病患者；近期服用過任何可能影響甲狀腺功能藥物的患者。收集的健康體檢者年齡需匹配，且無任何肺部疾病史。本研究經醫院倫理委員會同意（倫理審批號：倫審字｛科｝［2019］22 號），入組對象也都簽訂知情同意書。

1.2 檢查方法 對兩組患者應用德國西門子肺功能儀器測定肺功能，每名患者檢測3 次，誤差不超過5%，取其最佳值。兩組患者均吸入支氣管擴張試劑（200 μg 沙丁胺醇），15 min 后測定肺功能，主要檢測指標為1 s 用力呼氣容積（FEV1）、用力肺活量（FVC）以及第1 秒用力呼氣容積占用力肺活量百分比FEV1/FVC。入組患者夜間8 點后禁飲食飲水，次晨7：00 臥位空腹抽取靜脈血5 mL，加入促凝管，分離血清，30 min 內至檢驗科檢驗血清促甲狀腺激素（TSH）、游離三碘甲腺原氨酸（FT3）、游離四碘甲腺原氨酸（FT4），總三碘甲狀腺原氨酸（TT3）、總四碘甲狀腺原氨酸（TT4）、指標的測定由蕭山人民醫院檢驗科應用中佳光電γ放射免疫計數器采用標準方法測定；隨診1年，記錄患者急性加重次數（依據GOLD 標準：呼吸道癥狀加重，超過每日變異程度，需更改治療藥物［5］），1年后復測以上甲狀腺功能及肺功能指標。

1.3 統計學方法 采用SPSS 23.0 軟件進行統計學分析，符合正態分布計量資料用均數±標準差表示，采用t檢驗進行分析；計數資料比較采用χ2檢驗。甲狀腺功能變化病情相關性采用Spearman相關性分析。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組對象基本情況比較 COPD 組的肺功能指標FEV1、FVC、FEV1/FVC 均明顯低于對照組（均P＜0.01），COPD 組的甲狀腺功能指標TT3、FT3 均低于對照組（均P＜0.05）；兩組間的其他各指標差異無統計學意義（均P＞0.05），見表1。

表1 兩組對象基本情況比較Tab.1 Comparison of the general situations of patients in the two groups ±s

表1 兩組對象基本情況比較Tab.1 Comparison of the general situations of patients in the two groups ±s

一般情況年齡（歲）男/女（例）體質指數（kg/m2）FEV1（%）FVC（%）FEV1/FVC（%）TT3（ng/mL）TT4（ng/mL）FT3（pmol/L）FT4（pmol/L）TSH（mIU/L）COPD 組（n=80）63.4±8.3 66/14 21.0±5.1 59.9±13.5 66.8±10.6 57.1±16.6 0.89±0.28 77.5±1.6 1.96±0.61 21.6±2.9 3.8±1.8對照組（n=72）62.5±7.8 62/10 22.3±3.4 92.2±18.5 91.2±9.8 90.9±10.3 1.16±0.31 76.8±2.4 2.59±0.73 22.8±2.6 3.7±1.3 t/χ2值0.335 0.812-1.076-3.216-2.673-3.435-2.523 0.410-2.532-0.543 0.052 P 值0.734 0.421 0.074＜0.001＜0.001＜0.001 0.036 0.786 0.022 0.588 0.976

2.2 兩組對象隨訪1年前后各指標變化情況比較 COPD 組患者FEV1、FVC、FEV1/FVC 及TT3、FT3 較1年前均有下降（P＜0.05）；對照組患者各指標均無明顯變化（均P＞0.05），COPD 組患者TT4、FT4、TSH 指標無顯著變化（均P＞0.05），見表2。

表2 兩組對象隨訪1年前后各指標變化情況比較Tab.2 Changes of indicators in the two groups of subjects during the 1 year ±s

表2 兩組對象隨訪1年前后各指標變化情況比較Tab.2 Changes of indicators in the two groups of subjects during the 1 year ±s

注：△與同組1年前比較，P ＜0.05，*與同組1年前比較，P ＜0.01

組別COPD 組1年前1年后對照組1年前1年后例數80 72 TT3（ng/mL）0.89±0.28 0.73±0.31△1.16±0.31 1.14±0.69 TT4（ng/mL）77.5±1.6 77.3±1.8 76.8±2.4 77.2±1.8 TSH（mIU/L）3.8±1.8 3.7±1.9 3.7±1.3 3.8±0.5 FT3（pmmol/L）1.96±0.61 1.45±0.82*2.59±0.73 2.57±0.87 FT4（pmmol/L）21.6±2.9 22.0±2.3 22.8±2.6 21.8±1.7 FEV1（%）59.9±13.5 57.1±14.2△92.2±18.5 91.6±16.5 FVC（%）66.8±10.6 61.3±13.7*91.2±9.8 92.2±7.0 FEV1/FVC（%）57.1±16.6 50.4±13.1*90.9±10.3 91.9±13.5

2.3 COPD 組1年前后甲狀腺功能變化與病情相關性分析 TT3、FT3 下降值分別為（0.06 ± 0.02）ng/mL、（0.50 ± 0.12）pmmol/L，FEV1、FVC、FEV1/FVC下降值分別為（2.65±0.32）%、（5.23±1.26）%、（7.34 ± 2.50）%，COPD 急性加重次數為（3.24 ±0.96）次；TT3、FT3 下降值與FEV1、FVC、FEV1/FVC下降值及COPD 急性加重次數做Spearman 相關性分析，均呈明顯正相關（均P＜0.01），見表3。

表3 COPD 組甲狀腺功能變化與病情相關性分析Tab.3 Correlation analysis between changes of thyroid function and disease severity

3 討論

COPD 中約有50%患者合并有代謝綜合征［8］，以低T3 綜合征最常見［9］。甲狀腺激素與機體康復有明顯相關性［10］，測定甲狀腺激素水平有助于對COPD 疾病治療效果進行評估。本研究發現COPD患者較對照組甲狀腺功能有明顯改變，表現為TT3、FT3水平較對照組降低，但TT4、FT4、TSH差異無統計學意義。這種甲狀腺激素水平不同程度地降低，而TSH 正常，患者臨床上無甲狀腺功能減退的表現，被稱為“正常甲狀腺病態綜合征”，慢性氣道疾病由于缺氧、機體炎癥反應等機制可影響甲狀腺功能［11］，但出現T3 水平降低而T4 水平無明顯變化的發病機制尚缺乏研究，可能機制有：缺氧對肝臟的損害，抑制了5′-脫碘酶活性，使TT4 向TT3 轉化減少［12］；COPD 患者因氣道炎癥而細胞因子升高［13］，細胞因子IL-2 和IL-6 等可以抑制TT4脫碘為TT3，由于FT4 的代償功能增加而使TSH 的反饋抑制作用加強，同時應激狀態一些激素分泌增加，抑制了TSH 的分泌，因此可見COPD 患者中T3 水平下降更明顯［14］。

甲狀腺激素的代謝與COPD 的發生、發展相互影響，甲狀腺功能減退可進一步影響患者呼吸功能［15］。目前關于甲狀腺功能對肺功能影響觀點不一，有研究表明FT3 與動脈血氧分壓及急性生理與慢性健康評分密切相關，是增加呼吸衰竭患者死亡危險度的因素［16］，亦有國外學者發現參與甲狀腺激素合成的脫碘酶可作為COPD 診斷的生物指標［6］。而有學者卻發現碘化物可改善COPD 患者FEV1，但肺功能改善與甲狀腺功能改善無關［17］，另有研究發現急性發作期患者TSH 與肺功能和住院時間有關［18］。因此當前認為甲狀腺功能對COPD影響尚有爭議，且甲狀腺功能變化對長期肺功能影響尚缺乏研究。本研究經過1年隨診，發現患者甲狀腺激素TT3、FT3水平較對照組有明顯下降，且變化水平與病情急性加重及肺功能下降有明顯相關性，證明甲狀腺激素水平變化（尤其是T3 水平變化）亦是COPD 急性發作因素之一，并影響肺功能變化。研究證實甲狀腺激素的生理活性2/3 由T3 完成，1/3 由T4 完成，在慢性氣道疾病患者T4 相對升高可加重氣道平滑肌重塑，加重氣道阻塞癥狀［19］。據目前國內外研究顯示甲狀腺功能影響COPD 患者病情及肺功能變化可能機制有：（1）甲狀腺激素可啟動腎上腺素能受體β2 受體，體內較低T3 水平不能更好地啟動β2 受體［20］，加重了COPD 患者氣道痙攣，而當T3 濃度上升β2 受體被啟動，可使部分患者FEV1 不同程度提高；（2）甲狀腺激素減低使血清肌酸磷酸酶升高、循環乳酸升高影響呼吸肌功能［21］；（3）T3 降低時影響機體蛋白質的合成，從而加重了患者的營養不良［22］，使呼吸肌動力進一步下降；（4）甲狀腺激素可作用于線粒體，抑制肺泡上皮損失及氣道重塑，當甲狀腺激素減少，使氣道重塑及肺泡上皮細胞損失加重［23］。目前對于COPD 患者補充甲狀腺激素治療尚有爭議，多數學者認為非甲狀腺疾病中血T3 水平降低是機體的保護性適應，便于減少能量消耗，緩解病情，但本研究結果顯示長期甲狀腺激素水平下降及水平變化與COPD 病情、肺功能下降相關，暗示糾正甲狀腺激素水平可能會使COPD 患者獲益，臨床效果及可能機制仍需進一步試驗考證。

本研究結果顯示COPD 患者甲狀腺功能有變化，長期甲狀腺功能變化與病情及肺功能相關，對臨床上控制COPD 病情及肺功能下降有指導作用，但具體機制尚不詳，同時患者炎癥因子及缺氧程度對甲狀腺功能影響本試驗未考慮，仍需進一步動物試驗等深入探討。