黃葵膠囊治療非增殖期糖尿病視網(wǎng)膜病變濕熱證臨床研究

錢 語 馬 幸 戴榮峰

眾所周知，糖尿病可引起多種并發(fā)癥，其中糖尿病相關(guān)微血管病變主要分為糖尿病視網(wǎng)膜病變及糖尿病腎病，其中，糖尿病視網(wǎng)膜病變(Diabeticretinopathy，DR)是糖尿病嚴(yán)重的微血管并發(fā)癥之一，也是目前致盲性眼病發(fā)生率較高的一種疾病。2015年統(tǒng)計全球DR患者中大約有2.16 億視力受損，3600萬患者失明，并且主要以亞太地區(qū)人群多見，由此可見其巨大的危害性[1]。DR可分為非增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變(Nonproliferative diabetic retinopathy，NPDR)和增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變(Proliferative diabetic retinopathy，PDR)2種基本類型，NPDR是DR的早期，若未能及時干預(yù)，后期發(fā)展為PDR的可能性大大增加。但目前治療NPDR的藥物較少切尚無特效，希望從中醫(yī)角度切入治療，能為NPDR患者提供治療的新思路。

糖尿病屬“消渴”范疇，別名有“脾癉”“消癉”，隨著現(xiàn)代人生活方式的改變，飲食結(jié)構(gòu)的變化及情志的失調(diào)、房勞過度等，易引起濕熱釀生于體內(nèi)，2型糖尿病的現(xiàn)代研究表明濕熱是產(chǎn)生糖尿病重要的發(fā)病原因。濕熱證則是糖尿病中最主要的證型，始終貫穿于糖尿病的整個過程，也是現(xiàn)代糖尿病患者中的主要證型[2]。糖尿病腎病(Diabetic nephropathy，DN) 屬于“下消” “水腫”“尿濁”等范疇，現(xiàn)代中醫(yī)學(xué)者將DN命名為“消渴腎病”。在明代《醫(yī)方考》中就有“下焦之病，責(zé)于濕熱”的論述，因此，濕熱之證在下焦之腎病中亦很常見。蘇克雷、謝紹峰、王珍等[3-5]均提出濕熱在糖尿病腎病過程中占有重要地位，治療應(yīng)重視從濕論治。黃葵膠囊(Huangkui capsule，HKC)的主要成分是中藥“黃蜀葵花”，黃蜀葵花藥味屬寒，有清熱、利濕、消腫的功效，起初主要用于腎炎濕熱證的治療，如今在各種慢性腎病的防治中應(yīng)用廣泛。而DR在中醫(yī)學(xué)中屬于“視惑”“視瞻昏渺”“暴盲”“青盲”等范疇，近年來被規(guī)范化命名為 “消渴目病”。當(dāng)濕邪困脾，脾失健運(yùn)，脾主運(yùn)化水濕及輸布津液的功能失常，痰濁內(nèi)生，上擾目竅，影響視物功能，亦可導(dǎo)致“消渴目病”的發(fā)生[6]。中醫(yī)學(xué)講究辨證論治，異病可以同治，既不決定于病因，也不決定于病證，關(guān)鍵在于辨識不同疾病有無共同的病機(jī)。因此，筆者選取NPDR濕熱證患者，觀察HKC對其治療效果，觀察視網(wǎng)膜黃斑中心凹視網(wǎng)膜神經(jīng)上皮層厚度及淺層視網(wǎng)膜及深層視網(wǎng)膜毛細(xì)血管叢的血管密度變化，并探討其機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2017年6月—2019年6月常州第三人民醫(yī)院內(nèi)分泌科收治的NPDR的患者62例(共124只眼)，按隨機(jī)數(shù)字表法將其分為對照組和觀察組。對照組 31例(共62只眼)，男17例，女14例；平均年齡(56.94±9.82)歲。觀察組31例，男19例，女12例；平均年齡(57.13±7.75)歲。2組一般資料包括性別、年齡、2型糖尿病病程、體質(zhì)量指數(shù)、視網(wǎng)膜病變分期、空腹及餐后血糖、糖化血紅蛋白、腎小球濾過率、血壓、三酰甘油、低密度脂蛋白比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1

表1 2組患者一般資料比較 (例，

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)①2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)診斷標(biāo)準(zhǔn):參照1999 年WHO 2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)。②NPDR標(biāo)準(zhǔn):參照《我國糖尿病視網(wǎng)膜病變臨床診療指南(2014)》[7]，NPDR: I期：僅有微動脈瘤；II期：不僅存在微動脈瘤，還存在輕于重度NPDR的表現(xiàn)；III期：重度非增生期：每象限視網(wǎng)膜內(nèi)出血≥20個出血點(diǎn)，或者在2個象限或以上象限已有明確的靜脈串珠樣改變，或者在1個以上象限視網(wǎng)膜內(nèi)微血管異常。③DR濕熱證診斷標(biāo)準(zhǔn)：主癥：視物不清、眼干眼澀、視物變形、眼前黑花飄舞；次癥：胸悶脘痞，食后飽滿，下肢浮腫，小便黃赤，大便不爽。舌脈：舌紅苔滑膩，脈滑而數(shù)。滿足2條主癥+2條次癥者可辨為DR濕熱證。納入病例血壓控制在 150/90 ～ 110/70 mm Hg。年齡 25 ～70 歲。患者自愿參加并配合治療者。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)按以上診斷標(biāo)準(zhǔn)納入符合2型糖尿病NPDR濕熱癥患者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)①合并精神性疾病，其他系統(tǒng)嚴(yán)重疾病者；②妊娠及哺乳期婦女；③合并其他原因引起的眼底病變或其他眼科疾病患者；④合并其他原發(fā)或繼發(fā)性腎臟病患者；⑤對試驗藥物過敏的患者。

1.5 剔除與脫落標(biāo)準(zhǔn)①未能按研究方案持續(xù)治療的病例；②在治療中出現(xiàn)過敏或其他嚴(yán)重不良事件的病例，予以剔除；③入選病例自行退出或完成整個療程而無法判定療效的病例，作為脫落處理。

1.6 治療方法2組患者均進(jìn)行飲食及運(yùn)動方式干預(yù)，參照《中國2型糖尿病防治指南(2017年版)》[8]給予降糖、降壓、調(diào)脂等對癥治療。在此基礎(chǔ)上，對照組給予羥苯磺酸鈣(0.5 g/片)1片/次、3次/d。觀察組給予黃葵膠囊(0.5 g/粒) 5 粒/次、3 次/d，聯(lián)合羥苯磺酸鈣(0.5 g/片)1片/次、3次/d。2組均治療6個月。所有患者均每1個月隨訪1次，觀察記錄血糖、血壓同時詢問有無不良事件并記錄。連續(xù)隨訪6個月后收集治療前后相關(guān)數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析。

1.7 觀察指標(biāo)①黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度(μm)變化；②淺層視網(wǎng)膜及深層視網(wǎng)膜毛細(xì)血管叢的血管密度。具體：采用光學(xué)相干斷層掃描血管成像(OCTA)對治療前及治療6個月后進(jìn)行檢查，觀察黃斑厚度變化以及圍繞黃斑中心凹的直徑為3 mm 圓形區(qū)域內(nèi)的血管密度(掃描數(shù)據(jù)系統(tǒng)進(jìn)行自動分析淺層視網(wǎng)膜及深層視網(wǎng)膜毛細(xì)血管叢的血管密度)，檢查均由同一醫(yī)師完成并由 2 名眼科醫(yī)師獨(dú)立閱片，意見不一致時由第3名眼科醫(yī)師裁定。

1.8 療效判定標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[9]的中藥新藥治療糖尿病視網(wǎng)膜病變的臨床研究指導(dǎo)原則，將DR的治療效果評定為顯效、有效、無效、惡化。總有效率=(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。顯效：視力進(jìn)步≥4行，或視力≥1.0；眼底熒光造影顯示黃斑水腫程度明顯減輕，視網(wǎng)膜毛細(xì)血管無灌注區(qū)縮小，血管滲漏明顯減輕，視網(wǎng)膜平均循環(huán)時間明顯縮短；眼底改變顯示眼底表現(xiàn)(眼底出血量、滲出量、視網(wǎng)膜微血管瘤數(shù))或由(+)到消失，或由(++)降低至(+)，由(+++)降低至(++)，以上眼底表現(xiàn)中有 2項或2項以上指標(biāo)達(dá)到要求。有效：視力進(jìn)步≥2行；眼底熒光造影示黃斑水腫程度減輕，視網(wǎng)膜毛細(xì)血管無灌注區(qū)縮小，血管滲漏明顯減輕，視網(wǎng)膜平均循環(huán)時間縮短；眼底改變顯示眼底表現(xiàn)(眼底出血量、滲出量、視網(wǎng)膜微血管瘤數(shù))或由(+)到消失，或由(++)降低至(+)，由(+++)降低至(++)，以上眼底表現(xiàn)中有1項或一項以上達(dá)到要求。無效：各項指標(biāo)不及以上有效標(biāo)準(zhǔn)者。惡化：視力退步≥2行；眼底熒光造影示血管滲漏增加，黃斑水腫加重，視網(wǎng)膜毛細(xì)血管無灌注區(qū)擴(kuò)大；眼底照相示視網(wǎng)膜出現(xiàn)新生血管等增殖性改變。

1.9 統(tǒng)計學(xué)方法使用SPSS 17.0軟件處理，計數(shù)資料采用χ2檢驗，計量資料根據(jù)是否符合正態(tài)分布而選擇t檢驗或秩和檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者臨床治療效果比較觀察組總有效率93.5%，對照組總有效率為74.2%，觀察組總有效率更高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組患者臨床治療效果比較 (只，%)

2.2 2組患者治療前后黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度比較治療前，2組黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，治療后2組黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度均有所下降，并且觀察組雙眼黃斑厚度下降較治療組顯著(P<0.05)。見表3。

表3 2組患者治療前后黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度比較 (只，

2.3 2組患者淺層視網(wǎng)膜及深層視網(wǎng)膜毛細(xì)血管叢的血管密度變化比較治療前，2組視網(wǎng)膜毛細(xì)血管叢的血管密度比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，治療后，觀察組及對照組淺層及深層視網(wǎng)膜毛細(xì)血管叢的血管密度均有所提高，并且觀察組淺層及深層毛細(xì)血管叢的血管密度均較對照組增加顯著(P<0.05)。見表4。

表4 2組患者淺層視網(wǎng)膜及深層視網(wǎng)膜毛細(xì)血管叢的血管密度變化比較 (只，

3 討論

糖尿病的微血管并發(fā)癥主要是DR和DN，視網(wǎng)膜和腎小球在生理功能、組織結(jié)構(gòu)上有相似性，在同樣的危險因素影響下，均可導(dǎo)致眼和腎的微循環(huán)損傷，兩者有著共同的發(fā)病機(jī)制[10]: 血流動力學(xué)改變、氧化應(yīng)激、炎癥因子、多元醇通路活化、AGEs、蛋白激酶C等，兩者在病理上也具有高度相似性，導(dǎo)致DR及DN在臨床上常相互并存。HKC作為單味中藥黃蜀葵花的提取物制劑，其具有清熱除濕等功效，現(xiàn)代藥理研究表明[11，12]，HKC有改善血流流變學(xué)障礙、減輕炎癥反應(yīng)、抑制氧化應(yīng)激等作用，近年來被廣泛地應(yīng)用于DN的防治。基于HKC藥理學(xué)研究以及DR及DN相似的病理病機(jī)，本研究選取黃葵膠囊聯(lián)合羥苯磺酸鈣治療NPDR患者，發(fā)現(xiàn)黃葵膠囊聯(lián)合羥苯磺酸鈣觀察組治療效果明顯優(yōu)于單用羥苯磺酸鈣對照組。

NPDR主要為視網(wǎng)膜微血管瘤，類脂質(zhì)滲出、毛細(xì)血管床血管改變與小的視網(wǎng)膜內(nèi)出血。其病理機(jī)制：血管滲漏和閉塞。黃斑部局部缺血或水腫是導(dǎo)致視力減退的主要原因[13]。OCTA是一種可用于眼部血管成像，通過對同一部位的連續(xù)掃描，區(qū)分視網(wǎng)膜中的血流信號，比較其隨時間的改變，規(guī)劃出視網(wǎng)膜微血管網(wǎng)，并可以觀察視網(wǎng)膜淺、深、外各層的血管形態(tài)，近年來已廣泛應(yīng)用于視網(wǎng)膜、脈絡(luò)膜及視神經(jīng)的血管成像[14，15]。通過 OCTA 測量視網(wǎng)膜血管密度和流量指數(shù)可作為研究NPDR嚴(yán)重程度的方法[16]。因此，本研究選用OCTA測量NPDR患者黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度、淺層視網(wǎng)膜及深層視網(wǎng)膜毛細(xì)血管叢的血管密度，研究發(fā)現(xiàn)，HKC聯(lián)合羥苯磺酸鈣治療NPDR濕熱證患者，統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)治療后黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度下降明顯，且優(yōu)于對照組。同時視網(wǎng)膜淺層及深層視網(wǎng)膜毛細(xì)血管叢的血管密度均較對照組增加顯著。提示HKC聯(lián)合羥苯磺酸鈣治療可減輕NPDR濕熱證患者的視網(wǎng)膜病變程度。

現(xiàn)代藥理學(xué)提示[17，18]HKC的主要化學(xué)成分為槲皮素-3′-葡萄糖苷、槲皮素、異槲皮苷、金絲桃苷、棉皮苷等構(gòu)成。槲皮素可抑制高糖誘導(dǎo)的脈絡(luò)膜和視網(wǎng)膜血管生成[19]，可發(fā)揮抗氧化作用，對氧化損傷的小鼠視網(wǎng)膜發(fā)揮保護(hù)作用[20]。金絲桃苷可以通過抑制Bax的表達(dá)，對Bcl-2的表達(dá)起上調(diào)作用，從而拮抗氧化損傷、高糖所致的內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，對DR的血管內(nèi)皮細(xì)胞有一定程度的保護(hù)作用[21]。將HKC用于DR濕熱證的治療不僅是因其功效主治與NPDR濕熱證病機(jī)相符，更可能因為其主要活性成分可能對DR有保護(hù)作用。后期可擴(kuò)大研究范圍，增加樣本例數(shù)，進(jìn)一步探討HKC及其主要成分在DR中的廣泛運(yùn)用及治療療效，為DR的預(yù)防及治療提供新思路。