多酚化合物治療炎癥性腸病及腸纖維化作用機制的研究進展

李婉螢 趙健 陳浩坤 曾榛 李赫偉 宋家樂

中圖分類號 R285;R574 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2021）16-2044-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2021.16.21

摘 要 目的：為多酚化合物在炎癥性腸?。↖BD）及腸纖維化預防和治療中的應用提供參考。方法：檢索2002年1月-2021年1月發表的相關文獻，就多酚化合物對IBD及腸纖維化發生過程中主要信號通路的影響進行綜述。結果與結論：多酚化合物防治IBD及腸腸纖維化的作用機制主要是通過調控轉化生長因子β1/Smad、磷脂酰肌醇-3激酶/蛋白激酶B/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白、絲裂原活化蛋白激酶等信號通路的活化、信號轉導完成的。目前已知的多酚化合物中，姜黃素、黃芩苷、黃蜀葵花總黃酮、異苷草素、綠原酸及白藜蘆醇等被證實具有潛在的防治IBD及腸纖維化作用。由于現在缺乏有效的防治手段和相關的臨床研究，因此未來仍需進一步開展多酚類活性成分及其藥理機制研究，并將其逐步應用到IBD及腸纖維的防治中，為上述疾病臨床防治提供新思路。

關鍵詞 結腸炎;腸纖維化;多酚化合物;信號通路;研究進展

炎癥性腸病（inflammatory bowel disease，IBD）是一種慢性腸道疾患，主要分為克羅恩病（Crohns disease，CD）和潰瘍性結腸炎（ulcerative colitis，UC）兩類，其發病主要與環境、遺傳、腸道菌群等多種因素造成的腸道黏膜屏障損傷和免疫穩態失衡有關[1]。相關調查研究結果顯示，全球IBD發病率呈上升趨勢[2]，而亞洲地區的發病率更是急劇上升，且特別值得注意的是，我國IBD發病率高達1.74/10萬人[3]。腸纖維化是IBD的常見并發癥，主要是因為在IBD患者腸管受損創面不斷的愈合過程中會產生過度的膠原沉積，從而使IBD進展并演變為漸進且不可逆的腸纖維化[4]。腸纖維化的主要病理表現為以膠原為主的細胞外基質（ECM）在腸組織中的過度合成、異常沉積以及腸道肌層的過度生長，其最終可導致腸腔狹窄，甚至引發腸梗阻，危及患者生命[5-6]。目前，IBD的治療雖取得了一定的進展，但腸纖維化的發生率并未降低[7]。有研究指出，約75%的CD患者因伴發腸纖維化狹窄而需要手術治療，且易在術后1年復發，疾病的反復發作和遷延不愈給患者帶來身心傷害并造成經濟負擔，嚴重影響其生活質量[8-10]。

多酚化合物是一類植物次生代謝產物，是多羥基類化合物的總稱，其結構包括1個或多個與羥基連接的糖殘基，還含有不同數量的苯環。根據所含苯環的數量以及連接這些環的結構元素可將多酚化合物分為4類：酚酸類（沒食子酸、鞣花酸、綠原酸、阿魏酸、丹酚酸等）、類黃酮（黃酮類、黃酮醇類、黃烷酮類、異類黃酮、黃烷醇類、花色素類等）、二苯乙烯類（白藜蘆醇、白皮杉醇等）和木脂素類（葉下珠脂素、橄欖脂素等）[11]。多酚化合物廣泛存在于天然中草藥中，具有抗氧化、抗菌、抗炎、抗腫瘤、抗纖維化等活性[12-13]。IBD及腸纖維化的發病機制復雜，目前僅有的一些治療藥物（如美沙拉嗪和地塞米松等）存在著潛在的類固醇依賴和嚴重的感染等副作用，且不能從根本上改善患者的癥狀，防治效果有限[14]。研究表明，黃酮類、兒茶素類、醌類、木脂素類、單寧類等多酚化合物對IBD具有潛在的治療效果[15]。相關研究表明，轉化生長因子β1（TGF-β1）/Smad、磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（Akt）/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）、絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）等信號通路參與了IBD及腸纖維化的發生發展[16-18]。為總結多酚化合物在治療IBD及腸纖維化方面的研究進展，筆者檢索了2002年1月-2021年1月發表的相關文獻，就多酚化合物對IBD及腸纖維化發生過程中主要信號通路的影響進展作一綜述，旨在為多酚化合物在上述疾病防治中的應用提供參考。

1 IBD及腸纖維化發生過程中的重要信號通路

1.1 TGF-β1/Smad信號通路

TGF-β1是一種多肽類細胞因子，對細胞的生長、增殖、分化具有調控作用，且參與自身免疫反應、癌變、機會性感染和纖維化等的發病過程。作為常見的促纖維化因子，TGF-β1高表達會刺激腸道細胞產生白細胞介素6（IL-6）、IL-1β和干擾素γ等促炎細胞因子，從而誘導α-平滑肌肌動蛋白（α-SMA）、膠原和結締組織生長因子（CTGF）形成，導致ECM大量合成和沉積，進而加速IBD及腸纖維化的發展[19-21]。Smad蛋白家族是TGF-β1的下游分子，分為受體激活型（Smad1、Smad2、Smad3）、通用型（Smad4）和抑制型（Smad7）等3類[22]。TGF-β1可與轉化生長因子β受體Ⅰ型結合形成復合物，誘導Smad2/3磷酸化，并與Smad4形成三聚體復合物后轉入細胞核中，從而促進上皮間質轉化（EMT）的發生[23]。TGF-β1通過調控轉錄因子抑制上皮表型標志蛋白上皮鈣黏素的表達，增加α-SMA、波形蛋白、成纖維細胞特異蛋白1等間質標志物的表達，產生過多的纖連蛋白和膠原等ECM重要成分，最終導致腸纖維化的形成[5，24]。Latella等[25]的研究表明，Smad3基因敲除小鼠能抵抗三硝基苯磺酸（TNBS）誘導的腸纖維化，抑制α-SMA、CTGF、膠原Ⅰ～Ⅲ的表達。

1.2 PI3K/Akt/mTOR信號通路

PI3K是一種磷脂酰肌醇激酶，具有脂類激酶和蛋白激酶的雙重活性;Akt是一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，為PI3K信號通路重要的下游靶點;mTOR屬于PI3K家族，受生長因子、細胞因子、能量狀態、營養狀態等多種因素的影響[26]。PI3K/Akt/mTOR信號通路可調節細胞的生長、增殖、運動、存活，以及蛋白合成、基因轉錄等重要生理活動[27]。有研究發現，跨膜蛋白受體酪氨酸激酶被細胞因子等因素激活后，可進一步激活PI3K，活化的PI3K在磷脂酰肌醇依賴性蛋白激酶的作用下激活Akt，從而活化mTOR，而PI3K/Akt/mTOR信號通路激活可促進炎癥因子[IL-1β、IL-6和腫瘤壞死因子α（TNF-α）]的表達和分泌，并增強環氧合酶2（COX-2）和誘導型一氧化氮合酶的表達，從而推動IBD及腸纖維化的發展[17，28]。活化的mTOR可通過調控自噬相關因子（ATG、beclin-1）和微管相關蛋白輕鏈3Ⅱ（LC-3Ⅱ）的活性來負向調節細胞自噬，從而增加TNF-α、IL-6等炎癥因子的轉錄水平，最終擴大炎癥反應、加重組織損傷[29]。長期以來，探索IBD發病機制的動物模型為經TNBS、葡聚糖硫酸鈉（DSS）誘導的實驗性結腸炎小鼠模型，其中TNBS誘導的腸炎接近人類的CD，DSS引起的腸炎組織病變類似于人類UC[30]。Rahmani等[31]的研究表明，PI3K抑制劑rigosertib對DSS誘導的結腸炎模型小鼠有改善作用，可抑制PI3K、Akt磷酸化，下調促纖維化因子和促炎細胞因子表達，減輕結腸炎癥及纖維化程度。

1.3 MAPK信號通路

MAPKs是一類存在于真核細胞中高度保守的信號轉導模塊，可將胞外信號（炎癥因子、生長因子、細菌病原體及其產物等）傳入胞內，以激活MAPK使其磷酸化并轉入核內，從而調節細胞生長、分化、遷移，并參與組織炎癥的發生[32-33]。MAPKs家族主要分為3類：細胞外信號調節激酶（ERK）、c-Jun氨基末端激酶（JNK）和p38 MAPK激酶[34]。其中，ERK將信號從表面受體轉導至細胞核內，JNK參與調控細胞增殖、凋亡和應激的重要過程，而p38 MAPK在被激活后可調節下游炎癥因子的分泌和表達，從而引發炎癥反應，導致細胞損傷[35]。同時，MAPKs家族也參與了不同反應過程的調控，如促進轉錄因子即刻早期基因（c-fos）、激活蛋白1的活化，激活成纖維細胞，調控多種細胞因子的生成，參與IBD及腸纖維化的發生等[29]。動物研究也表明，p38 MAPK拮抗劑SB202190可抑制TNBS誘導的結腸炎模型小鼠結腸巨噬細胞產生TNF-α和IL-17A，從而緩解小鼠腸道炎癥[36]。

2 多酚化合物對IBD及腸纖維化發生的影響

2.1 姜黃素

姜黃素廣泛存在于各種中藥材及食物中，如莪術、姜黃等，是一種具有抗腫瘤、抗炎、抗氧化、抗纖維化等藥理作用的黃酮類物質[37-38]。有學者在以10 ng/mL TGF-β1誘導的大鼠腸上皮IEC-6細胞纖維化模型中，使用不同濃度的姜黃素進行干預，結果發現，10 μmol/L的姜黃素能明顯抑制TGF-β1誘導的上皮鈣黏素低表達及α-SMA高表達;同時，該學者進一步以TNBS誘導建立腸纖維化大鼠模型，除TNBS組外，其余4組大鼠從實驗第1天開始分別灌胃50、100、200 mg/kg的姜黃素，連續給藥35 d后發現，姜黃素治療組和TNBS組大鼠的疾病活動指數（DAI）評分均較空白對照組顯著升高，而姜黃素3個劑量組的評分均顯著低于TNBS組，且改善效果呈劑量依賴性（P<0.05）;與50 mg/kg姜黃素比較，中、高劑量組（100、200 mg/kg）姜黃素可更明顯地抑制大鼠腸黏膜下層纖維化的發生，減少炎癥細胞的浸潤，還能明顯降低結腸膠原沉積，從而達到更好的抗炎、抗纖維化效果[39]。此外，有研究指出，連續7 d注射姜黃素（15、30、60 mg/kg）還可下調結腸炎模型小鼠結腸組織中自噬因子ATG5、beclin-1和LC-3Ⅱ的表達，上調B細胞淋巴瘤/白血病2（Bcl-2）的表達，表明姜黃素可抑制細胞自噬，緩解結腸炎模型小鼠的腸道炎癥，修復其受損的腸道黏膜[40]。

2.2 黃芩苷

黃芩苷是從中藥黃芩中提取所得的一種黃酮類成分，對腫瘤細胞、炎癥、病毒等都有良好的抑制作用[41]。Zhu等[42]的研究表明，用黃芩苷、PI3K/Akt拮抗劑及激動劑分別處理TNBS誘導的結腸炎模型大鼠后發現，黃芩苷（100 mg/kg，連續灌胃14 d）能夠有效改善TNBS誘導的大鼠結腸炎，抑制腸黏膜上皮細胞的凋亡，降低結腸組織中IL-6、TNF-α和IL-1β的水平，增加IL-10的含量，促進緊密連接蛋白ZO-1、β-連環蛋白表達，且PI3K/Akt拮抗劑的效果與黃芩苷相當，表明黃芩苷緩解大鼠結腸炎的作用可能是通過抑制PI3K/Akt信號通路來實現的。另一有研究表明，連續灌胃150 mg/kg的黃芩提取物（主要活性成分為黃芩苷）21 d后，TNBS誘導的腸纖維化模型大鼠的結腸質量及長度、組織炎癥及纖維化程度均有所改善，膠原Ⅰ～Ⅲ、α-SMA、CTGF、TGF-β1、Smad3的表達均受到抑制，提示黃芩提取物可能是通過抑制TGF-β1/Smad信號通路來改善大鼠的腸纖維化[43]。

2.3 黃蜀葵花總黃酮

黃蜀葵花總黃酮常見于錦葵科植物黃蜀葵的干燥花冠，具有較強的抗纖維化、抗炎及抗感染等多重藥理活性[44]。研究表明，在以TGF-β1誘導的大鼠腸上皮IEC-6細胞纖維化模型中，5、10、15 μg/mL的黃蜀葵花總黃酮能劑量依賴性地抑制模型細胞的遷移和侵襲，增加上皮鈣黏素、ZO-1等上皮標志物的表達，并降低波形蛋白、神經鈣黏素等間充質標志物的水平，減少EMT的發生，進而抑制腸纖維化[45]。

2.4 異甘草素

異甘草素是從天然植物甘草的根中提取出的生物活性比較突出的一種類黃酮化合物，具有抗腫瘤、抗炎、抗氧化應激等重要作用[46]。研究表明，連續灌胃30 mg/kg異甘草素10 d后，結腸炎模型小鼠體質量減輕、腹瀉、大便出血等癥狀均有所緩解，DAI評分顯著降低;此外，異甘草素還能降低模型小鼠結腸組織中IL-6和TNF-α的表達，抑制ERK1/2、p38 MAPK的磷酸化和核因子κB的活化，從而發揮抗結腸炎作用[47]。

2.5 綠原酸

綠原酸是從忍冬的干芽或花中提取出的酚酸類化合物，也常見于其他中草藥中，如忍冬、山楂、杜仲等，具有抑菌、抗氧化、調節糖代謝和改善脂質代謝等生物活性[48]。Gao等[49]的研究表明，采用5%DSS溶液誘導建立結腸炎小鼠模型，發現模型小鼠出現了結腸黏膜上皮細胞變性、壞死、炎癥細胞浸潤等病理改變;經柳氮磺胺吡啶（100 mg/kg）和綠原酸（30、60、120 mg/kg）干預后，模型小鼠的結腸黏膜損傷、炎癥細胞浸潤等病理改變均有明顯改善，血清和結腸組織中的炎癥因子（IL-1β、IL-6和TNF-α）水平均顯著降低，且高劑量綠原酸和柳氮磺胺吡啶的效果更明顯（P<0.05）。此外，也有學者發現，使用200 mg/kg綠原酸干預后，結腸炎模型小鼠體質量減輕、結腸縮短、DAI評分升高等不良癥狀均明顯改善，結腸組織中ERK1/2、JNK1/2的磷酸化以及TNF-α、COX-2的表達均受到抑制，Bcl-2的表達有所上調，結腸炎的嚴重程度得以減輕[50]。這些結果表明，綠原酸減輕結腸炎炎癥反應、抑制細胞凋亡、緩解腸黏膜損傷的作用可能是通過MAPK/ERK/JNK信號通路來實現的。

2.6 白藜蘆醇

白藜蘆醇是從蓼科植物虎杖根莖中提取的天然多酚類物質，也是我國傳統中藥虎杖的主要活性成分，具有抗氧化、抗炎、抗衰老等諸多作用[51]。有研究表明，輻射會導致腸道氧化應激損傷，引起腸道炎癥，而連續灌胃白藜蘆醇（20 mg/kg，3周）對輻射誘發的大鼠腸道損傷有明顯的改善作用，且經干預后，白藜蘆醇顯著抑制大鼠結腸組織中PI3K、Akt、mTOR蛋白的表達水平，降低丙二醛含量，升高谷胱甘肽和過氧化氫酶的水平，且明顯抑制炎癥因子TNF-α、IL-1β的高表達，進而發揮抗炎作用，減輕腸道炎癥[52]。可見，白藜蘆醇能通過抑制PI3K/Akt/mTOR信號通路來減輕輻射導致的腸道炎癥，是一種有前途的放療輔助劑。

3 結語

多酚化合物普遍存在于天然中草藥中，具有抗炎、抗氧化、抗纖維化、抗腫瘤等生物活性，其藥食同源作用已成為研究熱點之一[12-13]。多酚化合物的藥用價值已經越來越被學者認可，但其對IBD及腸纖維化治療效果的臨床研究則較為缺乏。未來可基于多靶點、多途徑等特點進一步開展多酚類活性成分及其藥理機制研究，并將其逐步應用到IBD及腸纖維化的預防及治療中，以期為開發更安全有效的新藥奠定基礎。

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（收稿日期：2021-03-03 修回日期：2021-06-06）

（編輯：孫 冰）