阿爾茨海默病診斷標(biāo)準(zhǔn)的變遷：2021年版國(guó)際工作組標(biāo)準(zhǔn)解讀

丁賽能，馬小茜，趙倩華,,

1.復(fù)旦大學(xué)神經(jīng)病學(xué)研究所，上海 200040

2.復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院國(guó)家老年疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，上海 200040

3.復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，上海 200040

4.復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院國(guó)家神經(jīng)疾病醫(yī)學(xué)中心，上海 200040

5.復(fù)旦大學(xué)腦科學(xué)前沿科學(xué)中心，上海 200040

阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是一種慢性進(jìn)展的神經(jīng)退行性疾病，具有發(fā)病率高、醫(yī)療成本高以及精神負(fù)擔(dān)重等特點(diǎn)，是全球共同面臨的重要健康問(wèn)題。以AD 為代表的癡呆，在全球范圍內(nèi)累及4 700 萬(wàn)例患者，至2050 年，該人數(shù)將增至3 倍。中國(guó)60 歲以上癡呆患者已逾1 000 萬(wàn)例（其中約60%為AD 患者），占全球癡呆患者人數(shù)的1/4，是患病人數(shù)最多的國(guó)家。AD 對(duì)于老齡化日趨嚴(yán)峻的中國(guó)而言，是刻不容緩的醫(yī)療、經(jīng)濟(jì)和社會(huì)難題。

近年來(lái)，隨著對(duì)AD 發(fā)病機(jī)制認(rèn)識(shí)的不斷深入，以影像學(xué)和體液標(biāo)志物為代表的早期診斷技術(shù)不斷涌現(xiàn)，帶來(lái)如下改變：（1）促使AD 的診斷和干預(yù)窗口大幅度前移；（2）推動(dòng)AD 診斷標(biāo)準(zhǔn)更新迭代；（3）為疾病修飾治療（disease modifying therapy，DMT）的研發(fā)奠定基礎(chǔ)。2011 年之后發(fā)表的各版AD 診斷標(biāo)準(zhǔn)都倚重生物學(xué)標(biāo)志物的檢測(cè)，將AD 從一種臨床疾病推進(jìn)為臨床-生物學(xué)實(shí)體，甚至是純生物學(xué)概念。在2021 年發(fā)表的國(guó)際工作組診斷建議中，DUBOIS 等對(duì)此進(jìn)行了審慎而嚴(yán)謹(jǐn)?shù)乃伎迹瑥?qiáng)調(diào)臨床表型仍是AD 診斷的基礎(chǔ)和出發(fā)點(diǎn)。

本文回顧了AD 診斷標(biāo)準(zhǔn)的變遷，并與現(xiàn)今較為常用的AD 診斷體系進(jìn)行比較，旨在為從事AD 相關(guān)工作的臨床醫(yī)師和科研人員提供參考。

1 AD 主要診斷體系的比較

目前較常使用的AD 診斷體系包括：美國(guó)國(guó)立神經(jīng)病語(yǔ)言障礙卒中研究所-阿爾茨海默病及相關(guān)疾病協(xié)會(huì)（National Institute of Neurological and Communicative Disorders and the Stroke-Alzheimer’s Disease and Related Disorders Association，NINCDS-ADRDA）標(biāo)準(zhǔn)、美國(guó)國(guó)家衰老研究所-阿爾茨海默病協(xié)會(huì)（National Institute on Aging-Alzheimer’s Association，NIA-AA）標(biāo)準(zhǔn)/框架以及國(guó)際工作組（International Working Group，IWG）標(biāo)準(zhǔn)/推薦意見(jiàn)。其中，1984 版NINCDS-ADRDA 標(biāo)準(zhǔn)中對(duì)生物學(xué)標(biāo)志物不作為強(qiáng)制要求，仍是目前臨床應(yīng)用最廣的診斷體系。NIA-AA 和IWG 標(biāo)準(zhǔn)體系要求進(jìn)行PET 檢查以及腦脊液β 淀粉樣蛋白（amyloid β-protein，Aβ）、Tau 蛋白和磷酸化Tau 蛋白檢測(cè)，主要適用于科學(xué)研究。此外，NIA-AA 系列標(biāo)準(zhǔn)側(cè)重于強(qiáng)調(diào)AD 的早期診斷，提出了臨床前AD 的概念；IWG 標(biāo)準(zhǔn)仍將臨床表型作為診斷的重要依據(jù)，對(duì)不典型AD 作出了明確定義。表1 列出各診斷體系的適用場(chǎng)景以及對(duì)生物學(xué)標(biāo)志物的相應(yīng)要求。

表1 AD 經(jīng)典診斷標(biāo)準(zhǔn)的比較

2 AD：生物學(xué)概念還是臨床實(shí)體？

在2021 年版IWG 推薦意見(jiàn)中，強(qiáng)調(diào)AD 的診斷仍應(yīng)是基于臨床-生物學(xué)，即要求同時(shí)存在AD 特定臨床表型（表型陽(yáng)性）以及AD 病理學(xué)方面Aβ 和Tau 蛋白均為陽(yáng)性的證據(jù)（即生物學(xué)標(biāo)志物陽(yáng)性），方可考慮AD 診斷。

當(dāng)認(rèn)知測(cè)試和生物學(xué)標(biāo)志物的檢測(cè)結(jié)果接近臨界點(diǎn)，診斷AD 應(yīng)謹(jǐn)慎。可考慮重復(fù)測(cè)量生物學(xué)標(biāo)志物，同時(shí)完善其他神經(jīng)退行性病變檢測(cè)（如18F-氟代脫氧葡萄糖PET 等），或進(jìn)行臨床隨訪。

AD 還可能與其他腦病理學(xué)改變共存，包括α-突觸核蛋白病、血管病變、非AD Tau 病變和TAR DNA 結(jié)合蛋白43（TAR DNA-binding protein 43，TDP-43）病理學(xué)改變。其他的神經(jīng)退行性疾病尸檢結(jié)果也顯示，AD 樣病變常為共同的病理學(xué)改變。在上述情況下，AD 標(biāo)志物均可呈陽(yáng)性。臨床醫(yī)師應(yīng)根據(jù)表型和隨訪情況來(lái)確定最終的診斷，而避免單純依賴(lài)生物學(xué)檢測(cè)進(jìn)行診斷。部分復(fù)雜案例的最終確診，仍需依賴(lài)尸檢。

生物學(xué)標(biāo)志物檢查受到不同國(guó)家和地區(qū)檢測(cè)可獲得性、經(jīng)濟(jì)成本和醫(yī)療支付范圍的限制。許多情況下，無(wú)法開(kāi)展AD 標(biāo)志物檢測(cè)，此時(shí)應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行臨床綜合征診斷（如遺忘型AD 或logopenic原發(fā)性進(jìn)行性失語(yǔ)癥），并且仍可進(jìn)行嚴(yán)重度分級(jí)，并給予相應(yīng)的治療。

3 重視AD 的臨床表型

在2021 年版IWG 推薦意見(jiàn)中，將臨床表現(xiàn)分為3 種類(lèi)型，并給出了對(duì)應(yīng)的生物學(xué)標(biāo)志物的診斷價(jià)值。

3.1 常見(jiàn)的AD 表型

包括海馬型遺忘綜合征（典型）、后部皮質(zhì)萎縮（posterior cortical atrophy，PCA）變異型和logopenic 原發(fā)性進(jìn)行性失語(yǔ)癥。在臨床癥狀符合常見(jiàn)表型的患者中，Aβ 和Tau 蛋白生物學(xué)標(biāo)志物陽(yáng)性可作為AD 的診斷依據(jù)。其中，Aβ 和Tau蛋白生物學(xué)標(biāo)志物必須同時(shí)呈陽(yáng)性。

3.2 少見(jiàn)的AD 表型

包括行為或執(zhí)行功能障礙變異型、皮質(zhì)基底節(jié)綜合征（corticobasal syndrome，CBS）、原發(fā)性進(jìn)行性失語(yǔ)癥的非流利變異型和原發(fā)性進(jìn)行性失語(yǔ)癥的語(yǔ)義變異型。此類(lèi)患者若同時(shí)存在Aβ 和Tau蛋白等生物學(xué)標(biāo)志物陽(yáng)性，則考慮很有可能是AD。

3.3 其他的AD 表型

路易體癡呆（dementia with Lewy body，DLB）、理查森綜合征（Richardson’s syndrome）、亨廷頓病（Huntington’s disease，HD）和肌萎縮側(cè)索硬化癥（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）與AD 相關(guān)性不強(qiáng)，即便AD 標(biāo)志物陽(yáng)性，診斷時(shí)也不應(yīng)優(yōu)先考慮AD。在這種情況下，AD 可能不是驅(qū)動(dòng)臨床表型的責(zé)任病因，而只是一種共同的病理改變。

4 AD 的生物學(xué)標(biāo)志物檢測(cè)及其適用人群

AD 的生物學(xué)標(biāo)志物檢測(cè)主要包含Aβ 和Tau蛋白的病理學(xué)檢測(cè)。推薦的Aβ 病理學(xué)檢測(cè)：（1）腦脊液中Aβ42 降低，Aβ40/Aβ42 比值升高，其中Aβ40/Aβ42 比值的診斷價(jià)值更高；（2）分子PET 檢查顯示，Aβ 標(biāo)準(zhǔn)化攝取值比率高于劃界值。推薦的Tau 蛋白病理學(xué)檢測(cè)：（1）腦脊液中磷酸化Tau 蛋白升高；（2）分子PET 檢查顯示，Tau 蛋白標(biāo)準(zhǔn)化攝取值比率高于劃界值。值得注意的是，腦脊液中的總Tau 蛋白濃度在其他疾病（如腦外傷和克雅氏病等）中可有不同程度的升高，因此不推薦其作為AD 特異的診斷標(biāo)志物。

根據(jù)迄今為止的研究結(jié)果，對(duì)于認(rèn)知功能正常的無(wú)癥狀患者，尚無(wú)足夠證據(jù)預(yù)測(cè)生物學(xué)標(biāo)志物陽(yáng)性狀態(tài)（Aβ 陽(yáng)性和Tau 蛋白陽(yáng)性）的可靠臨床軌跡。因此，在2021 年版IWG 推薦意見(jiàn)中，不推薦對(duì)認(rèn)知功能正常的個(gè)體進(jìn)行上述生物學(xué)標(biāo)志物的檢測(cè)。未來(lái)，如果具有疾病修飾作用的治療或預(yù)防方案對(duì)延緩疾病顯示出顯著的療效，則可能改變無(wú)癥狀患者的生物學(xué)標(biāo)志物檢測(cè)需求。

DUBOIS 等根據(jù)基因和生物學(xué)標(biāo)志物檢測(cè)結(jié)果，對(duì)個(gè)體進(jìn)行AD 風(fēng)險(xiǎn)分層，分為絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)人群、高風(fēng)險(xiǎn)人群以及未確定風(fēng)險(xiǎn)人群。針對(duì)不同風(fēng)險(xiǎn)群體，可選擇相應(yīng)的隨訪、干預(yù)和治療措施（表2）。

表2 根據(jù)生物學(xué)標(biāo)志物檢測(cè)結(jié)果對(duì)無(wú)癥狀人群進(jìn)行AD 風(fēng)險(xiǎn)分層

5 外周血生物學(xué)標(biāo)志物檢測(cè)是否適用于臨床診斷

近年來(lái)，高靈敏度檢測(cè)平臺(tái)如單分子免疫陣列技術(shù)和免疫吸附串聯(lián)質(zhì)譜等相繼問(wèn)世，大幅提升了外周血AD 相關(guān)生物學(xué)標(biāo)志物的檢測(cè)效率。目前，國(guó)內(nèi)外正在臨床病例和社區(qū)老人等不同群體中開(kāi)展研究，并與經(jīng)典的PET 和腦脊液檢測(cè)進(jìn)行比較，探索AD 外周血標(biāo)志物的敏感度、特異度和診斷閾值等，評(píng)價(jià)其臨床應(yīng)用的可靠性。在2021 年版IWG 推薦意見(jiàn)中，臨床實(shí)踐暫不推薦將外周血血漿Aβ 和Tau 蛋白病理學(xué)標(biāo)志物作為AD 的診斷標(biāo)準(zhǔn)。盡管血漿標(biāo)志物具有一定的潛力，但在其被廣泛認(rèn)為是AD 病理（Aβ 陽(yáng)性和Tau 蛋白陽(yáng)性）的可靠證據(jù)之前，需要進(jìn)一步的標(biāo)準(zhǔn)化和驗(yàn)證。

6 總結(jié)

AD 的診斷是臨床-生物學(xué)的，即要求同時(shí)存在AD 的特定臨床表型和AD 病理的生物學(xué)標(biāo)志物證據(jù)（Aβ 陽(yáng)性和Tau 蛋白陽(yáng)性），其最終診斷需要臨床醫(yī)師具備綜合評(píng)估臨床癥狀和生物學(xué)標(biāo)志物的專(zhuān)業(yè)知識(shí)。在臨床實(shí)踐中，應(yīng)重視個(gè)體的表型，并將其作為診斷的基礎(chǔ)和出發(fā)點(diǎn)。在認(rèn)知正常的個(gè)體中，不建議開(kāi)展病理生理學(xué)方面的生物學(xué)標(biāo)志物檢測(cè)。暫不推薦將血漿Aβ 和Tau 蛋白等病理標(biāo)志物納入AD 臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)。應(yīng)開(kāi)展深入而嚴(yán)謹(jǐn)?shù)目茖W(xué)研究，對(duì)相應(yīng)的生物學(xué)標(biāo)志物開(kāi)展進(jìn)一步的驗(yàn)證。未來(lái)，如果DMT 的療效確切且顯著，或?qū)⒏淖兩飳W(xué)標(biāo)志物檢測(cè)的適用群體。