抗菌藥物與癲癇發作關系的研究進展

時麗麗，田玉峰，楊 芳

1.山東省日照市人民醫院神經內科，山東 日照 276800

2.山東省日照市人民醫院檢驗科，山東 日照 276800

癲癇是神經系統第2 常見的疾病，全球約有7 000萬例癲癇患者，約80%分布在中低收入國家[1]。中國約有900 萬例癲癇患者，約占總人口數的0.7%，其中活動性癲癇患者占0.18%～1.46%[2]。控制不佳的癲癇發作給患者的生理、心理、經濟和家庭都帶來較大的負擔，而病情發展為嚴重的癲癇持續狀態甚至會危及生命。抗菌藥物是臨床應用最為廣泛的藥物之一，多種抗菌藥物可以誘發癲癇患者甚至非癲癇患者的癲癇發作。許多臨床醫師尤其是非神經科醫師對這一臨床問題的認識不足，可能造成嚴重后果。部分抗菌藥物（如大多數頭孢菌素類藥物）引起的癲癇發作為非驚厥性的[3]，臨床識別困難，因此容易延誤診斷和治療。隨著抗菌藥物濫用及多重耐藥菌的出現，臨床實踐中使用具有致癇性的抗菌藥物將不可避免。

抗菌藥物相關性癲癇與以下2 個因素有關：一是藥物自身因素，包括藥物類型和劑量、藥物在中樞神經系統中的濃度以及藥物自身的致癇性[3]，例如報道最多的廣譜抗菌藥物[β-內酰胺類（主要是第3～4 代頭孢菌素）和氟喹諾酮類，尤其是當其血藥濃度較高時]；二是患者因素，如年齡、基礎疾病和合用藥物等[4]。

總體來說，抗菌藥物相關性癲癇的發生率較低，癲癇并非是這類抗菌藥物的絕對禁忌證。本文對常用抗菌藥物對癲癇發作的影響、潛在作用機制以及促發因素進行綜述，旨在幫助臨床醫師更好地認識抗菌藥物與癲癇發作之間的關系，及時識別高危患者，做到早預防、早診斷和早治療。

1 β-內酰胺類

1.1 青霉素類

早在1945 年就有研究指出青霉素的致癇潛能[5]。動物實驗顯示，青霉素可與抑制性神經遞質γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric，GABA）相互作用，導致GABA 能神經元抑制減少，從而引起大腦皮質興奮和癲癇樣放電[6]。青霉素類中青霉素G 的神經毒性最強。青霉素可引起全面性癲癇發作、肌陣攣發作和意識障礙，減量或停用后，發作即停止。這些患者或使用了大劑量青霉素，或合并腎功能損害，或2 者兼而有之[7-8]。此外，苯唑西林和哌拉西林也被報道可引起癲癇發作，這些患者同樣存在抗菌藥物劑量高或合并腎功能損害的問題。曾有研究報道，新生兒腦室注射萘夫西林后引發癲癇發作，并且2 者之間存在因果關系[9]。筆者認為，這可能與腦脊液中藥物負荷過高有關。阿莫西林和氨芐青霉素是神經毒性最弱的青霉素類。目前尚無阿莫西林和阿莫西林克拉維酸鉀引起癲癇發作的報道，可能與該藥不易透過血腦屏障、抗菌譜較窄以及住院患者較少使用該類藥物有關。然而，有研究指出，氨芐青霉素可以在極低體重新生兒中引發癲癇發作[10]，考慮可能與腎臟發育不全有關。

綜上所述，青霉素類可以引起癲癇發作，其中青霉素G 的致癇性最強。青霉素類主要經腎臟代謝，因此應盡量避免給腎功能不全患者（如患有腎臟疾病的患者、老年人或新生兒）使用大劑量的青霉素類抗菌藥物。

1.2 頭孢菌素類

頭孢菌素類的神經毒性較青霉素類的高。頭孢菌素類引起癲癇發作的發生率約為0.2%[4]。腦組織中或腦脊液中高濃度頭孢菌素是GABAA 受體的競爭抑制劑，并且呈現劑量依賴性[11-12]。在頭孢菌素相關神經系統不良反應中，腦病和肌陣攣最為常見，也可以引起非驚厥性癲癇發作[13]。頭孢唑林被認為是頭孢菌素類中最容易引起癥狀性癲癇發作的藥物；但是非驚厥性癲癇發作主要由第3～4 代頭孢菌素引起，尤其是頭孢吡肟[3]。頭孢吡肟是神經毒性最強的頭孢菌素類，但幾乎都發生在因腎功能損害而導致血藥濃度較高的患者中[4]。在一項入組183 例應用頭孢吡肟患者的回顧性研究中，癲癇發作只發生在本身患有顱腦疾病的患者中[14]。在另一項研究中，100 例患者應用頭孢克肟至少3 d，結果11%出現肌陣攣，1%出現非驚厥癲癇持續狀態，但是該研究中的多數患者患有急性或慢性腎衰竭[13]。頭孢吡肟和頭孢克肟還可引起患者的腦電圖發生改變，如出現癲癇樣放電和三相波[13,15]。

頭孢菌素類引起癲癇發作最重要的危險因素是藥物過量和腎功能損害[13]。腎功能衰竭患者體內藥物從腦脊液向血液轉運受限，從而導致藥物在腦脊液中聚集[16]。腎功能受損還可引起低蛋白血癥，使藥物半衰期延長，繼而導致血中游離藥物的濃度升高[3]，從而促使藥物透過血腦屏障。因此，建議應對腎功能損害患者調整抗菌藥物的劑量。然而，也有個別使用高劑量頭孢唑林的腎功能正常患者出現非驚厥性癲癇持續狀態[17]。

1.3 碳青霉烯類

碳青霉烯類的突出特點是易于透過血腦屏障，可有效治療顱內感染。碳青霉烯類的β 內酰胺環與GABA 遞質的結構類似，從而可以與GABAA 受體互相作用而發揮GABA 受體拮抗的作用[3]。因此，碳青霉烯類易引起癲癇發作，其中亞胺培南的致癇性最強。亞胺培南在沒有其他促發因素的情況下即可引發癲癇發作，這是因為亞胺培南與腦內GABA 受體具有更高的親和性[3]。自身存在顱腦基礎疾病以及腎功能損害的患者，在應用亞胺培南時更易導致癲癇發作。及時識別誘發因素以及進行藥物監測并且適當調整劑量可以降低藥物相關性癲癇發作的發生率。帕尼培南和厄他培南也可引起癲癇發作[17]。新一代親水性碳青霉烯類多利培南鮮有引起癲癇發作的報道，這是因為其與GABAA 受體的親和力很低。動物（小鼠）實驗也顯示，腦內或腦室內注射多利培南（最高劑量為100 μg/次）未引起癲癇發作[3]。

除了直接作用于中樞神經系統以外，碳青霉烯類還可以通過與抗癲癇藥物之間的相互作用而影響癲癇患者的癥狀控制。美羅培南、多利培南和厄他培南與抗癲癇藥丙戊酸之間通過多種作用機制而發生相互作用。首先，碳青霉烯類抑制肝臟中的丙戊酸復原酶葡糖苷酸水解酶；其次，碳青霉烯類可抑制腸道中丙戊酸的吸收；此外，碳青霉烯類可以影響腸道菌群，最終減少葡糖苷酸丙戊酸向非結合丙戊酸轉化；最后，碳青霉烯類通過抑制外轉運物質p-糖蛋白導致丙戊酸轉運至紅細胞，從而降低血漿丙戊酸的水平[3,18-19]。美羅培南甚至可以使丙戊酸鈉的藥物濃度降至接近于零[3]，并且有報道將美羅培南用于治療丙戊酸鈉中毒[20-21]。因此，在臨床治療中需要注意藥物之間的相互作用。

2 氟喹諾酮類

氟喹諾酮類是臨床上常用的抗菌藥物之一。氟喹諾酮類的安全性相對較高，但也可引起多種中樞神經系統不良反應，如頭痛、頭暈、震顫、意識障礙、精神異常和癲癇發作。中樞神經系統不良反應是該類藥物第2 常見的不良反應[22]，有癲癇發作或有癲癇發作傾向的患者應慎用該類藥物。動物實驗發現，氟喹諾酮類通過與特殊位點結合，阻滯腦內GABAA 受體[23-24]、GABAB 受體[25]和谷氨酸受體[25]，從而抑制GABA 能神經遞質傳遞。此外，氟喹諾酮類還可能通過激動N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartic acid，NMDA）受體對中樞神經系統發揮作用[26]。不同的喹諾酮類的致癇性存在較大差異。體外實驗提示，致癇性由高至低依次為曲伐沙星、依諾沙星、洛美沙星、莫西沙星、萘啶酸、環丙沙星和氧氟沙星[27]，推測左氧氟沙星與氧氟沙星的致癇性相當或略低于氧氟沙星[22]。臨床試驗顯示，左氧氟沙星引起癲癇發作的發生率為0.1%～1%，然而在臨床實踐中這種不良反應的發生率更低，可能與藥物說明書上已提示左氧氟沙星慎用于癲癇患者有關[22]。不同的氟喹諾酮類的致癇性與其自身結構有關，左氧氟沙星R7 位置有龐大的烷基化側鏈，因此其與GABA 受體的親和力較低，而諾氟沙星、環丙沙星、依諾沙星和克林沙星的R7 側鏈結構使其與GABA 受體的親和力較高[28-29]。此外，血腦屏障通透性也發揮至關重要的作用，例如諾氟沙星相關癲癇發作的報道較少，并且未見其引起癲癇持續狀態的報道，考慮與其中樞神經系統通透性較小有關。

總之，氟喹諾酮類引起癲癇發作的風險非常低，并且多發生在本身存在危險因素的患者中，如電解質紊亂、既往癲癇發作史、合并腎功能不全、老年以及合用非甾體類抗炎藥（nonsteroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs）和茶堿等[22]。氟喹諾酮類應避免用于以上患者，如必須使用，需注意調整藥物劑量，同時監測腎功能和血電解質等，并且做好對患者的宣教工作。

3 大環內酯類

大環內酯類主要通過與抗癲癇藥物的相互作用而影響癲癇發作。紅霉素和克拉霉素通過抑制細胞色素P450 3A4 酶（cytochrome P450 3A4，CYP3A4），使卡馬西平在血漿中聚集，從而引起癥狀性卡馬西平過量性癲癇發作或癲癇持續狀態[30-31]。納入健康志愿者的小型臨床試驗表明，大環內酯類與奧卡西平和替加賓之間無相互作用[32-33]。阿奇霉素、地紅霉素、羅他霉素和螺旋霉素等大環內酯類不會影響CYP3A4 的活性，因此不會影響卡馬西平的血藥濃度[30-31]。

4 抗結核藥物

異煙肼是最常用的抗結核藥物，可以引起癲癇發作甚至癲癇持續狀態，尤其當超過推薦劑量時。異煙肼超過每天30 mg/kg 時，可引起癲癇發作，而每天80～150 mg/kg 則可導致死亡，然而治療劑量的異煙肼也有引發癲癇發作的報道[34-35]。異煙肼主要通過鈍化維生素B6-5’-磷酸酶（為谷氨酸轉換為GABA 的關鍵輔酶）水合而導致癲癇發作[36]，還可增加卡馬西平和苯妥英的血藥濃度。利福平可能通過抑制CYP2C9、CYP2C19、CYP3A4 同工酶和葡萄糖醛酸酶，使部分抗癲癇藥物的清除率增加以及血藥濃度下降，從而導致服用這些藥物（如苯巴比妥、苯妥英、丙戊酸鈉、卡馬西平、乙琥胺、替加賓、唑尼沙坦、拉莫三嗪、苯二氮卓類和吡侖帕奈）的癲癇患者出現爆發性癲癇發作[3]。因此，同時使用異煙肼和利福平對苯妥英的作用可以相互抵消，但還是建議在這些藥物使用期間，應監測抗癲癇藥物的血藥濃度[37]。

5 其他的抗菌藥物

有報道指出，利奈唑胺與復雜性部分發作和癲癇持續狀態有關，但潛在機制不明，缺少進一步的研究[38]。雖然復方新諾明和萬古霉素能夠透過血腦屏障，但是沒有引起癥狀性癲癇的相關報道。此外，也未見氨基糖甙類、呋喃妥因、克林霉素、四環素和磷霉素引發癲癇發作的報道。多粘菌素近年來被越來越多地應用于多重耐藥革蘭陰性細菌感染的治療。有研究報道了1 例同時應用多粘菌素和美羅培南而出現驚厥性癲癇發作的案例，考慮驚厥性癲癇發作與使用高劑量多粘菌素有關[39]。抗真菌藥物如氟康唑、酮康唑和甲硝唑可以增加卡馬西平的血藥濃度[4]。氯霉素可以增加新生兒體內苯妥英和苯巴比妥的血藥濃度（可能與新生兒肝酶系統不成熟有關）[40-41]。

6 小結

抗菌藥物可以通過直接作用于中樞神經系統，或是通過與抗癲癇藥物的相互作用，而誘發癲癇發作，尤其多見于青霉素G、第4 代頭孢、碳青霉烯類以及氟喹諾酮類。在抗菌藥物的臨床應用中，需要權衡利弊，既要有效地控制感染，又要把癲癇發作的風險降至最低。

對于有癲癇發作史或癲癇發作傾向的患者來說，如果病情允許，應盡量避免選擇上述具有高致癇性的抗菌藥物。如患者服用抗癲癇藥物，則在應用抗菌藥物的過程中，盡量選擇與抗癲癇藥物無相互作用的抗菌藥物，必要時監測抗癲癇藥物的血藥濃度以調整藥物劑量。抗菌藥物引起癲癇發作多發生于本身存在危險因素的患者，如有癲癇發作史、中樞神經系統疾病史、電解質紊亂、腎功能不全以及合用降低癲癇發作閾值的藥物如NSAIDs 和茶堿等，因此針對該類患者，應謹慎選擇抗菌藥物，同時在用藥過程中密切觀察病情，必要時進行腦電圖監測。在使用抗菌藥物時，應嚴格把握藥物劑量，對于老年人、新生兒以及有腎功能損害的患者，應根據情況適當減少藥物劑量，同時注意監測腎功能。如使用抗菌藥物的患者出現癲癇發作，應考慮到抗菌藥物致癇的可能性，以便及時減量以及停藥。

臨床醫師應提高對癲癇發作的識別能力。大部分頭孢菌素類引起的癲癇發作可能為非驚厥性，如出現意識障礙和精神行為異常等，可以進行長程腦電圖監測以輔助鑒別。同時，也需要綜合判斷癲癇發作的原因，原發疾病如感染和發熱均可以誘發癲癇發作。目前，抗菌藥物誘發癲癇發作的相關研究以及報道的證據級別相對較低，仍需進一步開展大樣本、高質量的臨床試驗以提供臨床決策支持。