PEG-rhG-CSF與rhG-CSF預防腫瘤化療后粒細胞減少的臨床療效比較

李成發 王鳳云 胡麗霞 黃孟芹 吳 艷 孔凡良

化療誘導的中性粒細胞減少是腫瘤患者接受化療時最常見的劑量限制性毒性。接受骨髓抑制性化療的患者通常會出現嚴重的3級或4級中性粒細胞減少或導致發熱性中性粒細胞減少癥(febrile neutropenia,FN)，從而產生存在潛在的致命感染風險。重組人粒細胞集落刺激因子(recombinant human granulocyte colony stimulating factor,rhG-CSF)能夠促使中性粒細胞前體的產生，增強成熟中性粒細胞的功能，并可以改善中性粒細胞減少及其并發癥的發生，其已被臨床用于減少細胞毒化療骨髓抑制的發生。但rhG-CSF需要每天皮下注射，給患者治療帶來諸多不便。聚乙二醇化重組人粒細胞集落刺激因子(PEGylated recombinant human granulocyte colony stimulating factor，PEG-rhG-CSF)是rhG-CSF通過聚乙二醇與rhG-CSF結合而成的一種形式，它能提高rhG-CSF血漿半衰期，延長持續時間，可以達到單次給藥。2016年《聚乙二醇化重組人粒細胞刺激因子(PEG-rhG-CSF)臨床應用中國專家共識》中PEG-rhG-CSF被推薦在預防腫瘤化療后粒細胞減少中使用。本研究通過比較PEG-rhG-CSF與rhG-CSF預防腫瘤化療后粒細胞減少的臨床療效，以期為臨床診療提供參考，現報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選擇2018年10月始至2020年6月合肥市第二人民醫院血液腫瘤科收治的51例惡性腫瘤患者為研究對象，所有患者均有影像學證據并經細胞學或病理診斷確診，有化療適應證無禁忌證，有化療后骨髓抑制風險，患者有使用粒細胞集落刺激因子用藥指征，無禁忌證。51例患者中，男性 22例，女性19 例，年齡24～80 歲，根據給藥種類的不同，分為預防組(

n

=28)與對照組(

n

=23)，預防組患者給予PEG-rhG-CSF，對照組患者給予rhG-CSF。根據各腫瘤的化療方案對骨髓抑制的風險程度不同，將兩組再分為低風險骨髓抑制組、中風險骨髓抑制組和高風險骨髓抑制組3個亞組。預防組：低風險骨髓抑制組6例，化療方案有XELOX、奧沙利鉑聯合替吉奧、奧沙利鉑聯合雷替曲塞、雷替曲塞聯合順鉑方案；中風險骨髓抑制組11例，化療方案有EP、AP、GP、FOLFOX6、單藥CPT-11方案；高風險骨髓抑制組11例，化療方案有TP、DP、DA、TC、TAC、AI、CHOP、單藥PTX方案；對照組：低風險骨髓抑制組9例，化療方案有XELOX、奧沙利鉑聯合替吉奧、奧沙利鉑聯合雷替曲塞方案；中風險骨髓抑制組8例，化療方案有AP、GP、EP、EC、FOLFOX4方案；高風險骨髓抑制組6例，化療方案有TP、TC、DC、CHOP、單藥多西他賽方案。

1.2 納入與排除標準 納入標準：患者需進行多個周期單純化療；無血液系統疾病；無嚴重的心腦血管系統疾病以及肝、腎、肺等重要臟器疾病。排除標準：骨髓異常增生及其他造血功能異常的患者；既往有器官移植史或接受過造血干細胞移植；嚴重感染性疾病。

1.3 治療方法 預防組：化療藥物給藥結束后 24～48 h 皮下注射PEG-rhG-CSF，體質量≥45 kg者每次給予6 mg，<45 kg者每次給予3 mg，每個化療周期注射1次，優先選擇兩側手臂的三角肌下緣。在第1個化療周期和第2個化療周期的第1、3、5、7、10和14天給藥前采集血樣。對照組：不給予PEG-rhG-CSF，僅當白細胞計數<2.0×10/L或ANC<1.0×10/L時給予rhG-CSF治療。

1.4 療效評價 比較兩組不同時間中性粒細胞絕對數(absolute neutrophil count,ANC)的變化。每個化療周期中性粒細胞缺乏發生率和FN的發生率，其中中性粒細胞缺乏定義為：外周血ANC<0.5×10/L或48 h后可能會出現ANC<0.5×10/L，FN則為中性粒細胞缺乏伴隨有發熱癥狀。使用美國東部腫瘤協作組(ECOG)評分標準評估 3 組患者治療 1 周后體能狀況，采用 5 分評定法，分數越高體能越差。同時根據國立癌癥研究所不良事件通用術語標準對各組不良事件的發生率進行比較。

2 結果

2.1 兩組患者一般資料比較 兩組患者性別、年齡、腫瘤類型、體能評分、白細胞和中性粒細胞進行比較，差異無統計學意義(

P

>0.05)。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

2.2 兩組患者ANC變化的比較

2.2.1 兩組患者第1化療周期和第2化療周期ANC變化的比較 兩組患者在第1化療周期和第2化療周期的第3、5、7、10和14天ANC變化比較，差異有統計學意義(

P

<0.05)，ANC隨治療時間發生變化，不同時間的ANC值差異有統計學意義(

P

<0.05)，不同治療方式和時間對ANC值有交互效應(

P

<0.05)。見表2、3和圖1。

表2 兩組患者第1化療周期ANC變化比較

表3 兩組患者第2化療周期ANC變化比較

2.2.2 兩組亞組第1化療周期和第2化療周期ANC變化的比較 兩組低風險骨髓抑制組、中風險骨髓抑制組和高風險骨髓抑制組患者在第1化療周期和第2化療周期的第3、5、7、10和14天ANC變化比較，差異有統計學意義(

P

<0.05)，各亞組ANC隨治療時間發生變化，不同時間的ANC值差異有統計學意義(

P

<0.05)，不同治療方式和時間對ANC值有交互效應(

P

<0.05)。見表4～9。

表4 低風險骨髓抑制組兩組第1化療周期ANC變化比較

表5 低風險骨髓抑制組兩組第2化療周期ANC變化比較

表6 中風險骨髓抑制組兩組第1化療周期ANC變化比較

表7 中風險骨髓抑制組兩組第2化療周期ANC變化比較

表8 高風險骨髓抑制組兩組第1化療周期ANC變化比較

表9 高風險骨髓抑制組兩組第2化療周期ANC變化比較

2.3 兩組各化療周期的中性粒細胞缺乏發生率及FN發生率比較 預防組患者在第1個化療周期的中性粒細胞缺乏發生率為7.14%(2/28)，對照組為47.82%(11/23)，兩組比較差異有統計學意義(

χ

=11.004，

P

=0.001)；預防組患者在第1個化療周期的FN發生率為3.57%(1/28)，對照組為39.13%(9/23)，兩組比較差異有統計學意義(

χ

=7.999，

P

=0.005)。預防組患者在第2個化療周期的中性粒細胞缺乏發生率為7.14%(2/28)，對照組為43.48%(10/23)，兩組比較差異有統計學意義(

χ

=9.266，

P

=0.002)；預防組患者在第2個化療周期的FN發生率為3.57%(1/28)，對照組為39.13%(9/23)，兩組比較差異有統計學意義(

χ

=7.999，

P

=0.005)。2.4 兩組患者治療不良反應率比較 治療后，預防組出現發熱2例、骨骼疼痛3例、便秘1例，不良反應發生率為21.42%(6/28)；對照組發熱2例，骨骼疼痛1例，疲勞1例，惡心嘔吐1例，厭食1例，腹脹1例，其不良反應率為30.43%(7/23)。兩組患者的不良反應率進行比較，差異無統計學意義(

χ

=0.539，

P

=0.463)。

3 討論

腫瘤患者化療后出現發熱性粒細胞減少是化療的嚴重副反應，其導致的死亡率較高。臨床上對于非髓性惡性腫瘤患者在接受易引起發熱性粒細胞減少的骨髓抑制性抗癌藥時，預防性使用PEG-rhG-CSF可降低發熱性中性粒細胞減少為表現的感染發生率，保障化療的順利進行。聚乙二醇的共價連接修飾能夠顯著延長rhG-CSF半衰期，PEG-rhG-CSF的半衰期能夠達到42～62 h，因此每次化療周期僅需注射1次，即可以達到與每天多次注射rhG-CSF的相同療效。PEG修飾后的rhG-CSF與rhG-CSF具有相似的生物學活性，其主要通過中性粒細胞受體介導的內吞和降解被消除。PEG-rhG-CSF的使用相對于注射rhG-CSF的潛在益處包括更少的注射次數，患者具有更好的依從性，能夠顯著減少患者和醫療專業人員的負擔。此外，PEG-rhG-CSF能夠更好的支持患者順利進行多周期化療，但其可能的潛在機制仍需要繼續研究。與標準的多劑量給予rhG-CSF相比，單劑量PEG-rhG-CSF不良反應無差異且安全性相當。既往多項關于PEG-rhG-CSF對于中性粒細胞減少癥的治療研究均提示其具有良好的療效。本研究亦提示PEG-rhG-CSF對預防多種腫瘤化療后粒細胞減少具有較好的臨床治療效果。

在非小細胞肺癌患者中，每化療周期注射1次100 μg/kg PEG-rhG-CSF與每天1次注射5 μg/kg rhG-CSF都能有效減少中性粒細胞減少的發生。在使用EC、TC或ET方案治療乳腺癌患者的研究中，發現單次給予6 mg或100 μg/kg PEG-rhG-CSF與每日注射5 μg/kg rhG-CSF相比，在第1化療周期無論是3/4級中性粒細胞減少的發生率還是持續時間均無明顯差異，而從第2和第3周期PEG-rhG-CSF組較rhG-CSF的3/4級中性粒細胞減少的發生率還是持續時間呈減少趨勢，但仍無統計學意義，直至第4周期PEG-rhG-CSF組較rhG-CSF的3/4級中性粒細胞減少的發生率還是持續時間均明顯減少。同樣在淋巴瘤的治療中，在采用依托泊苷、甲基強的松龍、順鉑和阿糖胞苷聯合方案時，給予PEG-rhG-CSF與rhG-CSF相比，其安全性和有效性相似，PEG-rhG-CSF可以簡化中性粒細胞減少癥的治療。本研究發現，預防組患者在第1個化療周期第3、5、7、10和14天及第2個化療周期第3、5、7、10和14天ANC 均高于對照組，差異有統計學意義(

P

<0.05)。本研究同時發現無論在低風險骨髓抑制、中風險骨髓抑制以及高風險骨髓抑制的各亞組中，PEG-rhG-CSF預防組在第1個化療周期第3、5、7、10和14天及第2個化療周期第3、5、7、10和14天ANC 均高于rhG-CSF對照組，差異有統計學意義(

P

<0.05)。提示，PEG-rhG-CSF與rhG-CSF相比，能夠有效預防腫瘤患者化療后粒細胞減少，此臨床效果與骨髓嚴重程度無明顯相關性。預防組患者在第1個化療周期和第2個化療周期的中性粒細胞缺乏發生率和FN的發生率均低于對照組。預防組患者接受治療后不良反應發生率為21.42%，低于對照組患者(30.43%)，但兩組的差異無統計學意義(

P

>0.05)。

應用PEG-rhG-CSF能夠有效預防腫瘤患者化療后粒細胞減少和FN的發生率。但本研究入選病例數相對偏少，后續研究會擴大樣本量，進一步探討PEG-rhG-CSF在預防腫瘤患者化療后粒細胞減少的臨床效果。