雷珠單抗加量治療滲出性老年性黃斑變性的效果及影響視力恢復因素分析

李中華 李寶玉 劉志強

老年性黃斑變性(aging macular degeneration，AMD)可分為萎縮性(干性或非滲出性)和滲出性(wet aging macular degeneration，wAMD)，雖然臨床以萎縮性AMD為主，但絕大多數嚴重視力損害則是由wAMD引發。因脈絡膜新生血管形成(choroidal neovascularization，CNV)是導致wAMD患者視力減退甚至喪失的主要原因，因此，臨床可通過封閉脈絡膜以達到視力恢復效果。雷珠單抗是治療wAMD藥物之一，但當前對于雷珠單抗究竟選擇何種劑量更適宜臨床治療觀點未統一。此外，即便患者接受規范、連續性治療，視力恢復情況也不盡相同，因此，在選擇合適劑量雷珠單抗治療的同時，能盡早掌握影響預后視力的因素，或更具有臨床實際意義。為此，本研究對97例wAMD患者臨床資料進行回顧，分析加量雷珠單抗的治療效果及影響視力恢復的因素，為臨床治療提供參考依據。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2017年6月至2020年6月淮北礦工總醫院收治的97例wAMD患者臨床資料。以雷珠單抗劑量分為常規劑量組(常規組)和加量治療組(加量組)。兩組患者年齡、病程、最佳矯正視力(best corrected visual acuity，BCVA)等比較差異均無統計學意義(

P

>0.05)，具有可比性。見表1。本研究獲淮北礦工總醫院醫學倫理委員會批準。

表1 兩組患者一般資料比較

納入標準：①臨床資料完整，年齡≥65歲；②符合wAMD診斷標準。排除標準：①雷珠單抗治療期間結合針灸、按摩等其他治療措施；②對雷珠單抗過敏者；③合并糖尿病視網膜病變、眼角膜病變、白內障、青光眼、感染等其他眼部疾病。

1.2 方法 所有患者治療前均行熒光素眼底血管造影(fundus fluorescein angiography，FFA)、光學相干斷層掃描(optical coherence tomography，OCT)檢查。術前3天鹽酸左氧氟沙星滴眼液(長春迪瑞制藥有限公司，生產編號S14200060886，6次/天)滴眼，術前1小時5%托吡卡胺(參天制藥株式會社，生產編號A14200221221)擴瞳，后予5 g/L鹽酸丙美卡因(比利時愛爾康，生產編號14200853483)滴眼行局部麻醉；生理鹽水沖洗結膜囊后，對術區消毒，取一次性無菌胰島素注射器(29 G針頭)抽取0.05 mL雷珠單抗(常規組)或0.1 mL雷珠單抗(加量組)垂直進針入玻璃體腔，針頭達合適位置后緩慢推注雷珠單抗，推注完全后拔出針頭用無菌棉簽壓迫注射口，并針頭穿刺前房吸取房水至眼壓接近正常，常規抗感染治療后包扎術眼。術后繼續使用鹽酸左氧氟沙星滴眼液滴眼3 d(3次/天)，所有患者均接受1～3次治療[常規組1次治療36例、2次治療12例、3次治療4例，加量組1次治療33例、2次治療9例、3次治療3例，常規組治療(1.38±1.00)次，加量組治療(1.33±1.00)次，兩組治療次數差異無統計學意義(

t

=0.246，

P

=0.807)]。

1.3 觀察指標 ①治療效果及安全性：收集兩組患者治療前、治療后1個月、治療后3個月的黃斑中心凹視網膜厚度(central retinal thickness，CRT)、BCVA及眼壓，并記錄兩組患者治療期間眼內炎、葡萄膜炎、視網膜脫離、玻璃體出血、視網膜裂孔、白內障、腦血管意外等不良事件的發生情況。②視力的影響因素：根據首次及治療后3個月的BCVA將所有患者分為視力恢復組(視力提高≥2行)和視力下降組(視力提高<2行或視力下降)，收集兩組患者性別、年齡、吸煙、糖尿病、高血壓、病程等一般資料及光感受器內外節連接(inner/outer segments of photoreceptor，IS/OS)、外界膜(external limiting membrane，ELM)完整性、視網膜內液(intraretinal fluid，IRF)、視網膜套管樣結構(outer retinal tubulation，ORT)、基線CRT、基線BCVA等資料，分析視力的影響因素。

2 結果

2.1 常規組與加量組療效比較 兩組患者眼壓差異無統計學意義(

P

<0.05)。經球形檢驗后主效應結果顯示，CRT、BCVA不同時點總體間差異具有統計學意義(

P

<0.05)，CRT、BCVA不同分組總體間差異具有統計學意義(

P

<0.05)，CRT、BCVA在時點及組別交互作用下差異具有統計學意義(

P

<0.05)。多重比較結果顯示，兩組患者CRT均隨著時間的延長而下降(

P

<0.05)，BCVA均隨著時間的延長而升高(

P

<0.05)；且加量組治療后1個月、治療后3個月CRT均低于常規組(

P

<0.05)，BCVA均高于常規組(

P

<0.05)。見表2。

表2 兩組患者術前術后療效比較

2.2 常規組與加量組安全性比較 兩組患者均未發生嚴重視網膜脫離、玻璃體出血、后發性白內障、腦血管意外等事件。常規組發生1例視網膜裂孔，加量組發生1例眼內炎、1例葡萄膜炎、1例視網膜裂孔，經對癥治療均緩解。加量組不良事件發生率為6.67%(3/45)，略高于常規組的1.92%(1/52)，但差異無統計學意義(

χ

=1.373，

P

=0.241)。2.3 視力恢復組與視力下降組患者臨床資料比較 97例wAMD患者中，經治療后，發生視力下降(包括視力平穩及視力下降)29例、視力恢復68例。單因素分析顯示，視力下降組隱匿性CNV、合并IS/OS損害、EML不完整、IRF、ORT的發生率均高于視力恢復組，視力下降組年齡、病程、基線CRT高于視力恢復組，基線BCVA低于視力恢復組，差異均有統計學意義(

P

<0.05)。見表3。

表3 視力恢復與視力下降患者臨床資料比較

2.4 wADM視力下降的logistic回歸分析 根據單因素分析結果，將CNV(隱匿性=0，其他=1)、IS/OS(損害=0，正常=1)、EML(不完整=0，完整=1)、IRF(有=0，無=1)、ORT(有=0，無=1)，年齡、病程、基線CRT、基線BCVA等(均為連續賦值)納入logistic回歸模型，結果顯示，合并隱匿性CNV、合并IS/OS損害、合并EML不完整、合并IRF、合并ORT、年齡大、病程長、基線CRT低是視力下降的危險因素。見表4。

表4 wADM視力下降的logistic回歸分析

3 討論

基于wAMD的作用機制，雷珠單抗可競爭性抑制VEGF-A受體從而減弱VEGF作用，最終達到維持或改善視力的臨床效果。臨床常以0.05 mL雷珠單抗作為治療劑量，多個研究顯示該劑量的安全性及有效性。本研究結果顯示，與治療前相比，治療后1個月、治療后3個月常規組CRT、BCVA得到改善，提示雷珠單抗能改善患者視力，與既往研究類似。既往研究報道，玻璃體腔注射治療患者可能出現一過性眼壓升高，但本研究的兩組患者在治療期間眼壓并無明顯變化，可能與本研究嚴格手術適應證有關。雖然雷珠單抗可改善患者視力，但關于雷珠單抗選擇何種劑量使患者獲益更多有較多爭議。患者接受治療的次數較多，即便是常規劑量的雷珠單抗能夠發揮作用，但黃斑部的VEGF仍處于較高水平，導致對VEGF的減弱效果不足；受患者經濟條件限制，部分患者并不能按需治療，致使病情反復發作，致黃斑部形成相關的瘢痕病灶、增殖膜，進一步降低雷珠單抗的藥效：導致常規劑量雷珠單抗治療效果有限。本研究結果顯示，同常規劑量組相比，加量組治療后各時點CRT顯著下降而BCVA顯著升高，與既往研究結果類似。這可能與加量雷珠單抗更易達到CNV病灶、增強對VEGF的減弱效果相關。兩組患者安全性事件發生率無統計學差異，但加量組眼內炎、葡萄膜炎發生率增加，這提示，臨床對于加量雷珠單抗治療，應當注意防范相關并發癥的發生。

玻璃體注射雷珠單抗治療wAMD的有效性被廣泛認可并在臨床上普遍應用，但wAMD患者經規范治療后還會出現反復治療的情況，多次治療易發生黃斑部形成相關的瘢痕病灶、增殖膜，且也會增加治療經濟負擔。了解影響治療后患者視力恢復的因素，有助于臨床制定個體化治療方案。本研究結果顯示,隱匿性CNV、IS/OS損害、EML不完整、IRF、ORT、年齡、病程、基線CRT等均為視力下降的獨立影響因素。分析原因可能為：患者年齡越大，其軟性玻璃膜疣、單純地圖樣萎縮等發生風險越高，后者與患者預后視力恢復不良密切相關；病程越長接受治療(包括規范性和不規范性治療)的次數增多，且病程越長患者延誤治療的風險越高，前者導致瘢痕病灶、增殖膜形成增多，后者導致患者錯失及早干預機會；隱匿性CNV、IS/OS損害、EML不完整、IRF、ORT、基線CRT等都與視網膜結構的完整性相關，如IRF可持續損害視網膜神經上皮層功能、EML不完整意味著管感受器細胞嚴重受損，視網膜結構的完整性遭到破壞，這些因素都導致病灶對雷珠單抗的反應性下降，最終影響視力恢復效果。結合以上分析，加量雷珠單抗可提高wAMD治療效果，但臨床醫師應嚴格雷珠單抗適應證，并注意預防用藥后可能出現的毒副作用，尤其是對于年齡較大、病程長、基線視網膜結構較差的患者，其視力恢復效果不佳。本研究除選擇樣本較少、未納入雙眼案例等可能導致的偏差外，也未就2組患者的長期預后進行隨訪研究，有待于后續更為嚴謹的多中心、大樣本研究。

綜上所述，雷珠單抗加量治療wAMD可提高臨床療效，但需臨床醫師注意預防毒副作用；此外，高齡、病程長、視網膜結構較差可能影響患者治療后視力恢復效果。